Поиск новых антимикотических средств: основные тенденции и проблемы

Проблема лечения микотических инфекций в настоящее время по-прежнему остается актуальной. Этиотропная терапия является обязательным компонентом фармакотерапии микозов. Общим критерием эффективности применения антимикотиков является исчезновение клинических и инструментальных признаков инфекции, а также эрадикация возбудителя из очагов поражения. Целью данного обзора является анализ основных направлений поиска соединений (групп соединений), обладающих противогрибковой активностью, предполагаемых для использования в практическом здравоохранении, и наиболее важных проблем, возникающих при данных исследованиях. К основным трудностям, возникающим в ходе исследований данного рода, можно отнести высокую экономическую стоимость таких проектов: при существенных финансовых вложениях возможно ограничение обращения этих препаратов вследствие введения их в резерв, а также распространение резистентных штаммов на фоне короткого срока действия патентной защиты. В статье представлена наиболее часто используемая классификация противогрибковых средств и их основной механизм действия. Выделены основные стратегии по разработке новых антифунгальных средств: перепрофилирование существующих препаратов, которые ранее использовались с иной целью; модификация существующих противогрибковых препаратов для повышения эффективности и уменьшения токсичности; создание новых противогрибковых молекул путем химического синтеза либо выявление агентов природного происхождения, губительно влияющих на грибковую микробиоту. В обзоре представлены данные о соединениях различного происхождения, проявляющих антимикотическую активность, полученных и описанных в последние десятилетия; дана характеристика механизма и спектра их действия. К веществам с традиционным механизмом действия, связанным с воздействием на клеточную стенку грибов (влияние на систему эргостерола, нарушение синтеза 1,3-b-D-глюкана), присоединяются молекулы, блокирующие обмен сфинголипидов грибковой клетки, нарушающие синтез хитина, белковый обмен и др.

грибковые клетки, микозы, антимикотики, классификация, направления поиска противогрибковых средств, фармацевтическая химия.

1. Бурова С.А. Особенности лечения грибковых инфекций кожи и ее придатков в группах риска. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(1):47-51

2. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Русских А.А., Новикова В.В., Гейн О.Н., Карпенко Ю.Н., Чащина С.В., Дмитриев М.В. и др. Синтез и биологическая активность 5-арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфа-моил]фенил}1-фенилпиразол-3-карбоксамидов и их солей. Журн. общей химии. 2019;89(4):542-551

3. Зубов П.В., Новикова В.В. Разработка новых антибактериальных препаратов – проблемы и перспективы. Современные проблемы науки и образования. 2015;5:342. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22672

4. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: Ви Джи Групп, 2008. 336 с.

5. Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты. Проблемы медицинской микологии. 2001;3(2):6-14

6. Навашин П.С. Антифунгальная химиотерапия. Успехи и проблемы. Антибиотики и химиотерапия. 1998;8:3-6

7. Недоговорова К.В. Противогрибковые средства для наружного применения в аптечных продажах. Новая аптека. Эффективное управление. 2010;7:19-20

8. Никитина И.В. Клинические особенности дерматомикозов. Русский медицинский журнал. 2009;17(6):411-416

9. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. Москва: Боргес, 2002. 432 с.

10. Тарасенко Г.Н. Как избавиться от грибков? Новая аптека. Аптечный ассортимент. 2011;4-1:13-14

11. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. Москва: Медицина для всех, 2003. 200 с.

12. Справочник лекарственных средств РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru

13. Ших Е.В., Сизова О.С., Махова А.А. Возможности применения гепатопротекторов в комбинированной терапии онихомикозов. Русский медицинский журнал. 2016;24(14):958-963

14. Aeed P.A., Young C.L., Nagiec M.M., Elhamme A.P. Inhibition of inositol phosphorylceramide synthase by the cyclic peptide aureobasidin A. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(2):496-504. DOI: 10.1128/AAC.00633-08.

15. Blankenship J.R., Steinbach W.J., Perfect J.R., Heitman J. Teaching old drugs new tricks: reincarnation immunosuppressants as antifungal drugs. Curr Opin Investig Drugs. 2003;4(2):192-199.

16. Christoffersen R.E. Antibiotics – an investment worth making? Nat Biotechnol. 2006;24(12):1512-1514. DOI: 10.1038/nbt1206-1512.

17. Fortwendel J.R., Juvvadi P.R., Pinchai N., Perfect B.Z., Alspaugh J.A., Perfect J.R., Steinbach W.J. Differential effects of inhibiting chitin and 1,3-β-D-glucan synthesis in ras and calcineurin mutants of Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(2)4:76-482. DOI: 10.1128/AAC.01154-08.

18. Furumai T., Hatori M., Kakusima M., Ikeda T., Saitoh K., Kobaru S., authors. Bristol-Mayer Squibb Compay, assignee. Production of pradimicin antibiotics. United States of America patent US5194371A. 1991 Jul 31.

19. Ghannoum M.A., Kim H.G., Long L. Efficacy of aminocandin in the treatment of immunocompetent mice with haematogenously disseminated fluconazole- resistant candidiasis. J Antimicrob Chemother. 2007;59(3):556-559. DOI: 10.1093/jac/dkl525

20. Hanadate T., Tomishima M., Shiraishi N., Tanabe D., Morikawa H., Barrett D., Matsumoto S., Ohtomo K., Maki K. FR290581, a novel sordarin derivative: synthesis and antifungal activity. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(5):1465-1468. DOI: 10.1016/j. bmcl.2009.01.051.

21. Hasenoehrl A., Galic T., Ergovic G., Marsic N., Skerlev M., Mittendorf J.,Geschke U., Schmidt A., Schoenfeld W. In vitro activity and in vivo efficacy of icofungipen (PLD-118), a novel oral antifungal agent, against the pathogenic yeast Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(9):3011-3018. DOI: 10.1128/AAC.00254-06

22. Kagoshima Y., Mori M., Eiko Suzuki E., Kobayashi N., Shibayama T., Kubota M.; Kamai Y., Konosu T. Design, synthesis and antifungal activity of the novel water-soluble prodrug of antifungal triazole CS-758. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2010;58(6):794-804. DOI: 10.1248 / cpb.58.794.

23. Kamai Y., Kakuta M., Shibayama T., Fukuoka T., Kuwahara S. Antifungal Activities of R-135853, a Sordarin Derivative, in Experimental Candidiasis in Mice. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(1):52-56. DOI: 10.1128/AAC.49.1.52-56.2005

24. Koselny K., Green J., DiDone L., Halterman J.P., Fothergill A.W., Wiederhold N.P., Patterson T.F., Cushion M.T., Rappelye C., Wellington M., Krysan D.J. The celecoxib derivative AR-12 has broad spectrum antifungal activity in vitro and improves the activity of fluconazole in a murine model of cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7115-7127. DOI: 10.1128/AAC.01061-16.

25. Kurome T., Inoue T., Takesako K., Kato I. Syntheses of antifungal aureobasidin A analogs with alkyl chains for structure-activity relationship. J Antibiot (Tokyo). 1998;51(3):359-367. DOI: 10.7164/antibiotics.51.359.

26. Nakamura I., Yoshimura S., Masaki T., Takase S., Ohsumi K., Hashimoto M., Furukawa S., Fujie A. ASP2397: a novel antifungal agent produced by Acremonium persicinum MF-347833. J Antibiot (Tokyo). 2017;70(1):45-51. DOI: 10.1038/ja.2016.107

27. Nishikawa H., Sakagami T., Yamada E., Fukuda Y., Hayakawa H., Nomura N., Mitsuyama J., Miyazaki T., Mukae H., Kohno S. T-2307, a novel arylamidine, is transported into Candida albicans by a high-affinity spermine and spermidine carrier regulated by Agp2. J Antimicrob Chemother. 2016;71(7):1845-1855. DOI: 10.1093/jac/dkw095.

28. Mitsuyama J., Nomura N., Hashimoto K., Yamada E., Nishikawa H., Kaeriyama M., Kimura A., Todo Y., Narita H. In vitro and in vivo antifungal activities of T-2307, a novel arylamidine. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(4):1318-1324. DOI: 10.1128/AAC.01159-07

29. Miyazaki M., Horii T., Hata K., Watanabe N.A., Nakamoto K., Tanaka K., Shirotori S., Murai N., Inoue S., Matsukura M., Abe S., Yoshimatsu K., Asada M. In vitro activity of E1210, a novel antifungal, against clinically important yeasts and molds. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(10):4652-8. DOI: 10.1128/AAC.00291-11.

30. Perfect J.R. The antifungal pipeline: a reality check. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):603-616. DOI: 10.1038/nrd.2017.46.

31. Pfaller M.A., Messer S.A., Georgopapadakou N., Martell L.A., Besterman J.M., Diekema D.J. Activity of MGCD290, a Hos2 histone deacetylase inhibitor, in combination with azole antifungals against opportunistic fungal pathogens. J Clin Microbiol. 2009;47(12):3797-3804. DOI: 10.1128/JCM.00618-09.

32. Pfaller M.A., Rhomberg P.R., Messer S.A., Castanheira M. In vitro activity of a Hos2 deacetylase inhibitor, MGCD290, in combination with echinocandins against echinocandin-resistant Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015;81(4):259-263. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2014.11.008.

33. Ong V., Hough G., Schlosser M., Bartizal K., Balko-vec J.M., James K.D., Krishnan B. R. Preclinical evaluation of the stability, safety and efficacy of CD101, a novel echinocandin. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(11):6872-6879. DOI: 10.1128/AAC.00701-16.

34. Rollin-Pinheiro R., Singh A., Barreto-Berger E., Del Poeta M. Sphingolipids as targets for treatment of fungal infections. Future Med Chem. 2016;8(12):1469-1484. DOI: 10.4155/fmc-2016-0053.

35. Sigurgeirsson B., Van Rossem K., Malahias S., Raterink K. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, dose-ranging study to investigate the efficacy and safety of 4 dose regimens of oral albaconazole in patients with distal subungual onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2013;69(3):416-425. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.03.021.

36. Walker S.S., Xu Y., Triantafyllou I., Waldman M.F., Mendrick C., Brown N., Mann P., Chau A., Patel R, Bauman N., Norris C., Antonacci B., Gurnani M., Cacciapuoti A., McNicholas P.M., Wainhaus S., Herr R.J., Kuang R., Aslanian R.G., Ting P.C., Black T.A. Discovery of a novel class of orally active antifungal β-1,3-d-glucan synthase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(11):5099-106. DOI: 10.1128/AAC.00432-11.

37. Warn P.A., Sharp A., Morrissey G., Denning D.W. Activity of aminocandin (IP960; HMR3270) compared with amphotericin B, itraconazole, caspofungin and micafungin in neutropenic murine models of disseminated infection caused by itraconazole- susceptible and -resistant strains of Aspergillus fumigatus. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(2):146-151. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2009.09.029.

38. Warrilow A.G., Hull C.M., Parker J.E., Garvey E.P., Hoekstra W.J., Moore W.R., Schotzinger R.J., Kelly D.E., Kelly S.L. The clinical candidate VT-1161 is a highly potent inhibitor of Candida albicans CYP51 but fails to bind the human enzyme. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(12):7121-7127. DOI: 10.1128/AAC.03707-14.

39. Watanabe N.A., Miyazaki M., Horii T., Sagane K., Tsukahara K., Hata K. E1210, a new broad-spectrum antifungal, suppresses Candida albicans hyphal growth through inhibition of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):960-971. DOI: 10.1128/AAC.00731-11

40. Wiederhold N.P., Najvar L.K., Fothergill A.W., McCarthy D. I., Bocanegra R., Olivo M., Kirk-patrick W.R., Everson M.P., Duncanson F.P., Patterson T.F. The investigational agent E1210 is effective in treatment of experimental invasive candidiasis caused by resistant Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(1):690-692. DOI: 10.1128/AAC.03944-14