Риск-ориентированный подход к оценке содержания элементов с неустановленным значением предельно допустимого суточного воздействия в препаратах биологического происхождения

При оценке риска элементных примесей, для которых не установлено предельно допустимое суточное воздействие (PDE), но которые присутствуют в лекарственном препарате, необходимо руководствоваться требованиями относительно их допустимого содержания, указанными в соответствующих нормативных документах. Ряд элементов с неустановленным значением PDE характеризуется референтными дозами воздействия (RfD), превышение которых связывают с неканцерогенным риском.

Цель - на основе обобщения требований нормативных документов производителей препаратов альбумина человека, факторов свертывания крови и инсулина к допустимому содержанию элементов с неустановленными значениями PDE оценить неканцерогенные риски их негативного воздействия на организм человека.

Материалы и методы. Объекты исследования - нормативная документация производителей альбумина человека, факторов свертываемости крови и инсулина, материалы национальных и региональных фармакопей, государственный реестр лекарственных средств. В работе использован информационно-аналитический метод исследования.

Результаты. Проведен анализ и обобщение требований нормативной документации производителей относительно допустимого содержания элементов с неустановленными значениями PDE (K, Na, Al для альбуминов; Ca, Na, Al - для препаратов факторов свертывания крови человека; Zn - для инсулинов) и соответствующих методов их определения. Для Al и Zn проведена оценка неканцерогенных рисков их негативного воздействия.

Заключение. Установлено, что воздействие Al и Zn на здоровье человека при потреблении максимальных терапевтических доз указанных лекарственных препаратов характеризуется как допустимое и не создает риска развития неканцерогенных эффектов. Использование фармакопейного метода определения Al в альбуминах ведет к риску получения ложно-отрицательных результатов.

1. Q3D(R2) Guideline for Elemental Impurities.International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use, 2020.

2. Фармакопея Евразийского экономического союза. ОФС 2.3.10.0. «Примеси элементов». Том 1. Ч.2. Москва: Изд-во Евразийской экономической комиссии. 2023.

3. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание. ОФС 1.1.0040. Элементные примеси.URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-1/elementnye-primesi/

4. МУ 2.3.7.2519-09 Определение экспозиции и оценка риска воздействия химических контаминантов пищевых продуктов на население МУ (Методические указания) от 05.06.2009 N 2.3.7.2519-09

5. Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях. Утверждено Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14.01.2020 N 1.

6. Xiao C., Zhu L., Zhang X., Gao R., He S., Lv Z., Hu C. Elemental Impurities in Pediatric Calcium Carbonate Preparations-High Throughput Quantification and Risk Assessment. Front Chem 2021;9:682798. DOI: 10.3389/fchem.2021.682798.

7. Овсиенко С.В., Кузьмина Н.Е., Щукин В.М., Хорольская Е.А. Разработка комплексного подхода к оценке содержания элементных контаминантов в нативных продуктах на основе лекарственного растительного сырья и его применение к семенам тыквы. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(2):149-160. DOI: 10.30895/1991-2919- 2022-12-2-149-160. EDN: EHTIZQ.

8. Щукин В.М., Хорольская Е.А., Кузьмина Н.Е., Ремезова И.П. Оценка канцерогенных и неканцерогенных рисков воздействия элементных контаминантов, присутствующих в слоевищах ламинарии. Ведомости Научного Центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(3):433-441. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-534. EDN: YOUGBW.

9. USP. Injections and Implanted Drug Products (Parenterals)-Product Quality Tests №1>. In: USP43-NF38. Rockville, MD: United States Pharmacopeia. DOI: 10.31003/USPNF_M98730_03_01.

10. Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru

11. Callum J., Skubas N.J., Bathla A., Keshavarz H., Clark E.G., Rochwerg B., Fergusson D., Arbous S., et al. Use of Intravenous Albumin: A Guideline From the International Collaboration for Transfusion Medicine Guidelines. Chest. 2024;166(2):321-338. DOI: 10.1016/j.chest.2024.02.049.

12. Черний В.И. Роль и место альбумина в современной инфузионно-трансфузионной терапии. Медицина неотложных состояний. 2017;1(80):23-31. EDN: YGCZTD.

13. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. ФС 3.3.2.0006.18 «Альбумин человека». Том 4. Москва: Федеральная электронная медицинская библиотека. 2018. URL: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol4/565/.

14. European Pharmacopoeia 11. 8th edition. Monograph 07/2025:0255 Human albumin solution. Department for the Quality of Medicines & Health Care, Strasbourg. 2025.

15. United State Pharmacopoeia In: USP43-NF38. Rockville. General Chapter Albumin Human. 2020.

16. Matejtschuk P., Dash C. H., Gascoigne E. W. Production of human albumin solution: a continually developing colloid. British journal of anaesthesia. 2000;85(6):887-895. DOI: 10.1093/bja/85.6.887.

17. Zandieh T., Banazadeh S. Evaluation of Aluminum Concentration in albumin products prepared by blood fractionation. Iranian J Pharmacol. Therapeutics. 2005;4(1):40-42.

18. Cross-Sectional Guidelines for Therapy with Blood Components and Plasma Derivatives: Chapter 5 Human Albumin - Revised. Transfus. Med. Hemother. 2016;43:223-232 DOI: 10.1159/000446043.

19. Regional Screening Level (RSL) - Generic Table United States Environmental Protection Agency, 2023. URL: https://semspub.epa.gov/work/HQ/404330.pdf

20. Savory J., Bertholf R.L., Brown S., Wills M.R. Aluminium. In: Herber RFM, Stoeppler M, ed. Techniques and Instrumentation in Analytical Chemistry. Amsterdam-London-New York-Tokio: Elsevier; 1994:273-289. DOI: 10.1016/s0167-9244(08)70155-0.

21. Ihnat M. Flame atomic emission spectrometric determination of aluminium in a bovine blood plasma matrix. Anal Biochem. 1976;73(1):120-133. DOI: 10.1016/0003-2697(76)90148-2.

22. Леонтьева Н.В. Характеристика факторов свертывания крови. Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. 2022;25(3):9-13. EDN: BGYEFT.

23. Sneha Singh S., Dodt J., Volkers P., Hethershaw E., Philippou H., Ivaskevicius V., Imhof D., Oldenburg J., et al. Structure functional insights into calcium binding during the activation of coagulation factor XIII A. Scientific Reports. 2019;9:11324. DOI: 10.1038/s41598-019-47815-z.

24. Page M.J., Di Cera A. Role of Na+ and K+ in Enzyme Function. Physiol. Rev. 2006;86(4):1049-1092. DOI: 10.1152/physrev.00008.2006.

25. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Робертус А.И., Колосов Ю.А., Крысанов И.С., Морковин Е.И., Стрыгин А.В., Горбунова Ю.В., и др. Эволюция инсулинотерапии: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы Эндокринологии. 2023;69(6): 86-101. DOI: 10.14341/probl13251. EDN: GLQPWC.

26. Mathieu C., Martens P.J., Vangoitsenhoven R. One hundred years of insulin therapy. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(12):715-725. DOI: 10.1038/s41574-021-00542-w.

27. Jarosinski M.A., Dhayalan B., Chen Y.S., Chatterjee D., Varas N., Weiss M.A. Structural principles of insulin formulation and analog design: A century of innovation. Molecular Metabolism. 2021;52:101325. DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101325

28. Bolli G.B., Cheng A.Y.Y., Owens D.R. Insulin: evolution of insulin formulations and their application in clinical practice over 100 years. Acta Diabetologica. 2022;59(9):1129-1144. DOI: 10.1007/s00592-022-01938-4.

29. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. ОФС.1.7.1.0017.18 «Генно-инженерные препараты инсулина человека». Том 2. Москва: Федеральная электронная медицинская библиотека. 2018. URL: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol2/895/.

30. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. ОФС.1.2.3.0018.15 «Определение цинка в инсулине». Том 1. Москва: Федеральная электронная медицинская библиотека.URL: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol1/1083/.

31. Zhou W., Tao J., Zhou X., Chen H. Insulin degludec, a novel ultra-long-acting basal insulin versus insulin glargine for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Therapy. 2019;10:835-52. DOI: 10.1007/s13300-019-0624-4

32. Р 2.1.10.1920-04 Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Москва: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. c.1-144.

33. United States. Environmental Protection Agency. Office of Emergency, Remedial Response. Risk Assessment Guidance for Superfund: pt. A. Human health evaluation manual. Office of Emergency and Remedial Response, US Environmental Protection Agency, 1989. Vol. 1.

34. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. Москва: ОНИКС 21 век; 2004. EDN: WQRZFT.