Морфологические проявления иммуномодулирующего эффекта ресвератрола при экспериментальном постменопаузальном остеопорозе

Цель - исследование морфологических изменений костного мозга, тимуса и селезенки при экспериментальном постменопаузальном остеопорозе и его терапии ресвератролом.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 15 самках крыс Вистар. Модель постменопаузального остеопороза создавали двусторонней овариоэктомией со сроком наблюдения 28 суток. Терапию ресвератролом в экспериментальной группе проводили его ежедневным внутрибрюшинным введением в дозе 2 мг/кг на протяжении такого же срока наблюдения. Проведены гистологическое и денситометрическое исследования проксимальной половины бедренной кости, гистологическое и иммуногистохимическое исследования тимуса, селезенки с компьютерным анализом изображений и морфометрией.

Результаты. Двусторонняя овариоэктомия у экспериментальных животных - крыс Вистар через 4 недели после овариоэктомии вместе с остеопоротическим поражением приводит к усилению пролиферации кортикальных тимоцитов, сопровождаемой активацией ретикулоэпителиального микроокружения, усилением миграции активированных (CD45RO+) тимоцитов в селезенку, активации В-лимфоцитопоэза в костном мозге и селезенке. При терапии ресвератролом уменьшается выраженность морфологических проявлений активации Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы.

Заключение. При формировании костных изменений остеопоротического типа, вызанных у экспериментальных животных - крыс Wistar, гипоэстрогенией на протяжении 4 недель, в костном мозге, тимусе и селезенке развиваются морфологические изменения, свидетельствующие о Т- и В-клеточной активации в иммунной системе. Терапия ресвератролом на протяжении периода эстрогенной депривации наряду с остеопротективным и остеорепаративным эффектами оказывает негативное модулирующее действие на иммунные структуры, что может быть одним из путей снижения остеорезорбтивной активности остеокластов.

1. Arron J.R, Choi Y. Bone versus immune system. Nature. 2000;408(6812):535-536. DOI: 10.1038/35046196.

2. Michael H., Härkönen P.L., Väänänen H.K., Hentunen T.A. Estrogen and testosterone use different cellular pathways to inhibit osteoclastogenesis and bone resorption. J Bone Miner Res. 2005;20(12):2224-2232. DOI: 10.1359/JBMR.050803.

3. Pacifici R. The immune system and bone. Arch Biochem Biophys. 2010;503(1):41-53. DOI: 10.1016/j.abb.2010.05.027.

4. Nakashima T., Takayanagi H. Osteoimmunology: crosstalk between the immune and bone systems. J Clin Immunol. 2009;29(5):555-567. DOI: 10.1007/s10875-009-9316-6.

5. Breuil V., Ticchioni M., Testa J., Roux C.H., Ferrari P., Breittmayer J.P., Albert-Sabonnadière C., Durant J., et al. Immune changes in post-menopausal osteoporosis: the Immunos study. Osteoporos Int. 2010;21(5):805-814. DOI: 10.1007/s00198-009-1018-7.

6. Должиков А.А., Шевченко О.А. Стимуляция пролиферации и остеобластической дифференцировки остеогенных предшественников как фармакологические эффекты ресвератрола при гипоэстрогения-индуцированном остеопорозе: структурно-функциональные проявления и возможные механизмы. Человек и его здоровье. 2024;27(3):109-118.DOI: 10.21626/vestnik/2024-3/12. EDN: XMAUWW

7. Yousefzadeh N., Kashfi K., Jeddi S., Ghasemi A. Ovariectomized rat model of osteoporosis: a practical guide. EXCLI J. 2020;19:89-107. DOI: 10.17179/excli2019-1990.

8. Должиков А.А., Шевченко О.А., Должикова И.Н. Динамика структурно-функциональных изменений в проксимальном эпифизе бедренной кости при экспериментальном постменопаузальном остеопорозе и терапии ресвератролом. Modern Science. 2024;(7-1):42-50. EDN: MMYALY

9. Майлян Э.А., Камсадзе И.Г., Беседина Е.И., Костецкая Н.И., Зяблицев Д.В., Колесниченко Д.А., Ворожко А.А., Межова О.К. и др. Роль эстрогенов в регуляции иммунных факторов, участвующих в патогенезе постменопаузального остеопороза (обзор литературы). Медико-социальные проблемы семьи. 2021;26(3):124-130. EDN: WWXGBC.

10. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Иммунологические аспекты остеопороза. Боль. Суставы. Позвоночник. 2013;(3):21-26. DOI: 10.22141/2224-1507.3.11.2013.82325. EDN: RSAQBR.

11. Косырева А.М., Макарова О.В. Половые различия морфофункциональных изменений иммунной системы у крыс Вистар разных возрастных групп при экспериментальной эндотоксинемии. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2020;(2):65-73. DOI: 10.21626/vestnik/2020-2/09. EDN: RYQYDO.

12. Roggia C., Gao Y., Cenci S., Weitzmann M.N., Toraldo G., Isaia G., Pacifici R. Up-regulation of TNF-producing T cells in the bone marrow: a key mechanism by which estrogen deficiency induces bone loss in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(24): 13960-13965. DOI: 10.1073/pnas.251534698.

13. Cenci S., Weitzmann M.N., Roggia C., Namba N., Novack D., Woodring J., Pacifici R. Estrogen deficiency induces bone loss by enhancing T-cell production of TNF-alpha. J Clin Invest. 2000;106(10):1229-1237. DOI: 10.1172/JCI11066.

14. Rogers A., Eastell R. The effect of 17beta-estradiol on production of cytokines in cultures of peripheral blood. Bone. 2001;29(1):30-34. DOI: 10.1016/s8756-3282(01)00468-9.

15. Wei S., Kitaura H., Zhou P., Ross F.P., Teitelbaum S.L. IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis. J Clin Invest. 2005;115(2):282-290. DOI: 10.1172/JCI23394.

16. Charatcharoenwitthaya N., Khosla S., Atkinson E.J., McCready L.K., Riggs B.L. Effect of blockade of TNF-alpha and interleukin-1 action on bone resorption in early postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2007;22(5):724-729. DOI: 10.1359/jbmr.070207.

17. Zheng S.X., Vrindts Y., Lopez M., De Groote D., Zangerle P.F., Collette J., Franchimont N., Geenen V., et al. Increase in cytokine production (IL-1 beta, IL-6, TNF-alpha but not IFN-gamma, GM-CSF or LIF) by stimulated whole blood cells in postmenopausal osteoporosis. Maturitas. 1997;26(1):63-71. DOI: 10.1016/s0378-5122(96)01080-8.

18. Giuliani N., Colla S., Sala R., Moroni M., Lazzaretti M., La Monica S., Bonomini S., Hojden M., et al. Human myeloma cells stimulate the receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) in T lymphocytes: a potential role in multiple myeloma bone disease. Blood. 2002;100(13):4615-4621. DOI: 10.1182/blood-2002-04-1121.

19. Ryan M.R., Shepherd R., Leavey J.K., Gao Y., Grassi F., Schnell F.J., Qian W.P., Kersh G.J., et al. An IL-7-dependent rebound in thymic T cell output contributes to the bone loss induced by estrogen deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(46):16735-16740. DOI: 10.1073/pnas.0505168102.

20. Ibáñez L., Rouleau M., Wakkach A., Blin-Wakkach C. Gut microbiome and bone. Joint Bone Spine. 2019;86(1):43-47. DOI: 10.1016/j.jbspin.2018.02.008.

21. Tyagi A.M., Srivastava K., Mansoori M.N., Trivedi R., Chattopadhyay N., Singh D. Estrogen deficiency induces the differentiation of IL-17 secreting Th17 cells: a new candidate in the pathogenesis of osteoporosis. PLoS One. 2012;7(9):e44552. DOI: 10.1371/journal.pone.0044552.

22. Adeel S., Singh K., Vydareny K.H., Kumari M., Shah E., Weitzmann M.N., Tangpricha V. Bone loss in surgically ovariectomized premenopausal women is associated with T lymphocyte activation and thymic hypertrophy. J Investig Med. 2013;61(8):1178-1183. DOI: 10.2310/JIM.0000000000000016.

23. Tella S.H., Gallagher J.C. Prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:155-170. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.008.

24. Michael H., Härkönen P.L., Väänänen H.K., Hentunen T.A. Estrogen and testosterone use different cellular pathways to inhibit osteoclastogenesis and bone resorption. J Bone Miner Res. 2005;20(12):2224-2232. DOI: 10.1359/JBMR.050803.

25. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol. 2007;7(4):292-304. DOI: 10.1038/nri2062.

26. Miyaura C., Onoe Y., Kusano K., Ohta H., Nozawa S., Suda T. Estrogen deficiency stimulates B lymphopoiesis in mouse bone marrow. J Clin Invest. 1994;94(3):1090-1097. DOI: 10.1172/JCI117424.

27. Onoe Y., Miyaura C., Ito M., Ohta H., Nozawa S., Suda T.Comparative effects of estrogen and raloxifene on B lymphopoiesis and bone loss induced by sex steroid deficiency in mice. J Bone Miner Res. 2000;15(3):541-549. DOI: 10.1359/jbmr.2000.15.3.541.

28. Miyaura C., Onoe Y., Inada M., Maki K., Ikuta K., Ito M., Suda T. Increased B-lymphopoiesis by interleukin 7 induces bone loss in mice with intact ovarian function: similarity to estrogen deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(17):9360-9365. DOI: 10.1073/pnas.94.17.9360.

29. Gao X., Xu Y.X., Janakiraman N., Chapman R.A., Gautam S.C. Immunomodulatory activity of resveratrol: suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxicity, and cytokine production. Biochem Pharmacol. 2001;62(9):1299-1308. DOI: 10.1016/s0006-2952(01)00775-4.

30. Sharma S., Chopra K., Kulkarni S.K., Agrewala J.N. Resveratrol and curcumin suppress immune response through CD28/CTLA-4 and CD80 co-stimulatory pathway. Clin Exp Immunol. 2007;147(1):155-163. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2006.03257.x.

31. Борсук О.С., Масная Н.В., Шерстобоев Е.Ю., Исайкина Н.В., Калинкина Г.И. Сравнительная характеристика влияния полифенольных и полисахаридных соединений, выделенных из растений Сибири и Дальнего востока на систему иммунитета. Российский аллергологический журнал. 2011;(S4-1):60-61. EDN: UPUEAF.

32. Шукшина Ю.Г., Масная Н.В., Исайкина И.В., Шерстобоев Е.Ю., Калинкина Г.И. Влияние растительных полифенольных комплексов на активность иммунокомпетентных клеток. Иммунология. 2014;35(3):138-142. EDN: SJUZON.

33. Долгих О.В., Дианова Д.Г., Ширинкина А.С., Бомбела Т.В. Иммуномодулирующие свойства растительных полифенолов в экспериментальной модели in vitro. Медицинская иммунология. 2024;26(1):143-150. DOI: 10.15789/1563-0625-IPO-2655. EDN: FQZKEP.

34. Yahfoufi N., Alsadi N., Jambi M., Matar C. The Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Role of Polyphenols. Nutrients. 2018;10(11):1618. DOI: 10.3390/nu10111618.

35. Malaguarnera L. Influence of Resveratrol on the Immune Response. Nutrients. 2019;11(5):946. DOI: 10.3390/nu11050946.

36. Tyagi A.M., Srivastava K., Sharan K., Yadav D., Maurya R., Singh D. Daidzein prevents the increase in CD4+CD28null T cells and B lymphopoesis in ovariectomized mice: a key mechanism for anti-osteoclastogenic effect. PLoS One. 2011;6(6):e21216. DOI: 10.1371/journal.pone.0021216.