Курение как провоцирующий фактор риска развития ишемического инсульта у лиц с генетическим вариантом rs486055 матриксной металлопротеиназы-10

Полиморфизм генов матриксных металлопротеиназ вносит значительный вклад в развитие и течение цереброваскулярных заболеваний. Целью настоящего исследования послужил анализ ассоциации полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ MMP10 (rs486055) и MMP12 (rs2276109) с риском развития ишемического инсульта (ИИ). Материалом для исследования послужила выборка неродственных индивидов уроженцев Центральной России общей численностью 1073 человека, включая 666 больных ИИ и 407 лиц контрольной группы. Генотипирование полиморфных вариантов генов MMP10 и MMP12 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов. Выявлена ассоциация генотипа С/T rs486055 MMP10 с повышенным риском развития ишемического инсульта у курильщиков (OR=1.56 95%CI 1.02-2.39, P =0.03), тогда как у некурящих индивидов подобная взаимосвязь генотипа с развитием болезни не наблюдалась. Ассоциации полиморфного варианта rs2276109 гена MMP12 с развитием ИИ не обнаружено. В рамках настоящего исследования впервые выявлена ассоциация генотипа rs486055-С/T MMP10 с повышенным риском развития ишемического инсульта, причем влияние данного генетического варианта на риск развития болезни потенцируется курением.

ишемический инсульт, генетическая предрасположенность, матриксная металлопротеиназа-10, однонуклеотидный полиморфизм, анализ ассоциации, курение

1. Беленков Ю.Н., Мартынов А.И., Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А., Кобалава Ж.Д., Лопатин Ю.М., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Скворцова В.И., Суслина З.А., Терещенко С.Н., Чазова И.Е., Шляхто Е.В. Рекомендации по вторичной профилактике инсульта (по результатам исследования PROGRESS) // АтмосферА. Кардиология. - 2003. - № 1. - С. 39-40. [Belenkov Yu.N., Martynov A.I., Oganov R.G., Ol'binskaya L.I., Belousov Yu.B., Karpov Yu.A., Kobalava Zh.D., Lopatin Yu.M., Ostroumova O.D., Oshchepkova E.V., Skvortsova V.I., Suslina Z.A., Tereshchenko S.N., Chazova I.E., Shlyakhto E.V. Recommendations for secondary prevention of stroke (based on the results of the PROGRESS study). AtmosferA. Kardiologiya. 2003; (1): 39-40 (in Russ.)].

2. Бушуева О.Ю., Стецкая Т.А., Корогодина Т.В., Иванов В.П. Полоников А.В. Влияние полиморфизма E298D гена эндотелиальной синтазы оксида азота на риск развития мозгового инсульта в зависимости от статуса курения // Генетика. - 2015. - Т. 51, № 2 - С. 256-262. [Bushueva O.Y., Stetskaya T.A., Korogodina T.V., Ivanov V.P., Polonikov A.V. The synergic effect of the E298D polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and smoking status on the risk of cerebral stroke. Russian Journal of Genetics. 2015; 51(2): 204-209.].

3. Вялых Е.К., Солодилова М.А., Бушуева О.Ю., Булгакова И.В., Полоников А.В. Связь полиморфизма гена каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 8. - С. 3-7. [Vialykh E.K., Solodilova M.A., Bushueva O.Yu., Bulgakova I.V., Polonikov A.V. Catalase gene polymorphism is associated with increased risk of cerebral stroke in hypertensive patients. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2012; (8): 3-7. (in Russ.)].

4. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Снегова В.А., Давыдова Н.Г., Яковлева О.Г. Ворожбит Р.А. Роль матриксной металлопротеиназы 1 типа в дестабилизации атеросклеротической бляшки у человека // Медицинский академический журнал. - 2015. - Т. 4. - С. 54-58. [Pigarevsky P.V., Maltseva S.V., Snegova V.A., Davydova N.G., Yakovleva O.G., Vorozhbit R.A. The role of type 1 matrix metalloproteinase in destabilization of atherosclerotic plaques in humans. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal. 2015; 4: 54-58 (in Russ.)].

5. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.А., Филипенко М.Л., Чанг В.Л., Кушлинский Н.Е. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 4. - С. 266-279. - DOI:10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279. [Shadrina A.S., Plieva Y.Z., Kushlinskiy D.N., Morozov A.A., Filipenko M.L., Chang V.L., Kushlinskii N.E. Classification, regulation of activity, and genetic polymorphism of matrix metalloproteinases in health and disease. Al'manakh klinicheskoy meditsiny - Almanac of Clinical Medicine. 2017; 45(4): 266-279. (in Russ.)].

6. Bertini I., Calderone V., Fragai M., Luchinat C., Mangani S., Terni B. Crystal structure of the catalytic domain of human matrix metalloproteinase 10 // J. Mol Biol. - 2004. - Vol. 336, N 3. - P. 707-716. - DOI: 10.1016/j.jmb.2003.12.033

7. Burger M.C. Genetic risk factors for carpal tunnel syndrome. PhD Thesis 2014, University of Cape Tow, 303 р.

8. Chang J.J., Stanfill A., Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17, N 8. - P. 1323. - DOI: 10.3390/ijms17081323.

9. Chehaibi K., Hrira M.Y., Nouira S., Maatouk F., Ben Hamda K., Slimane M.N. Matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-12 gene polymorphisms and the risk of ischemic stroke in a Tunisian population // J. Neurol. Sci. - 2014. -Vol. 342, N 1-2. - P. 107-113. - DOI: 10.1016/j.jns.2014.04.036.

10. Del Porto F., Cifani N., Proietta M., Toni D., Taurino M. MMP-12 and TIMP Behavior in Symptomatic and Asymptomatic Critical Carotid Artery Stenosis // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2017. - Vol. 26, N 2. - P. 334-338. - DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.09.025.

11. Hankey G.J. Smoking and risk of stroke // J. Cardiovasc Risk. - 1999. - Vol. 6, N 4. - P. 207-211.

12. Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischaemic stroke // Brain. - 2000. - Vol. 123, Pt. 9. - P. 1784-1812.

13. Hawkins B.T., Brown R.C., Davis T.P. Smoking and ischemic stroke: a role for nicotine? // Trends Pharmacol Sci. - 2002. -Vol. 23, N 2. - P. 78-82.

14. Lamblin N., Ratajczak P., Hot D., Dubois E., Chwastyniak M., Beseme O., Drobecq H., Lemoine Y., Koussa M., Amouyel P., Pinet F. Profile of macrophages in human abdominal aortic aneurysms: a transcriptomic, proteomic, and antibody protein array study // J. Proteome Res. - 2010. - Vol. 9, N 7. - P. 3720-3729. - DOI: 10.1021/pr100250s.

15. Lindgren A. Stroke genetics: a review and update // J. Stroke. - 2014. - Vol. 16, N 3. - P. 114-123. - DOI: 10.5853/jos.2014.16.3.114.

16. Ma F., Rodriguez S., Buxo X., Morancho A., Riba-Llena I., Carrera A., Bustamante A., Giralt D., Montaner J., Martinez C., Bori I., Rosell A. Plasma Matrix Metalloproteinases in Patients With Stroke During Intensive Rehabilitation Therapy // Arch Phys Med Rehabil. - 2016. - Vol. 97, N 11. - 1832-1840. - DOI: 10.1016/j.apmr.2016.06.007.

17. Mahdessian H., Perisic Matic L., Lengquist M., Gertow K., Sennblad B., Baldassarre D., Veglia F., Humphries S.E., Rauramaa R., de Faire U., Smit A.J., Giral P., Kurl S., Mannarino E., Tremoli E., Hamsten A., Eriksson P., Hedin U., Mälarstig A., IMPROVE study group. Integrative studies implicate matrix metalloproteinase-12 as a culprit gene for large-artery atherosclerotic stroke // J Intern Med. - 2017. - Vol. 282, N 5. - P. 429-444. - DOI: 10.1111/joim.12655.

18. Montero I., Orbe J., Varo N., Beloqui O., Monreal J.I., Rodríguez J.A., Díez J., Libby P., Páramo J.A. C-reactive protein induces matrix metalloproteinase-1 and -10 in human endothelial cells: implications for clinical and subclinical atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47, N 7. - P. 1369-1378. - DOI: 10.1016/j.jacc.2005.10.070.

19. Nagase H., Woessner J.F. Jr. Matrix metalloproteinases // J Biol Chem. - 1999. -Vol. 274, N 31. - P. 21491-21494.

20. Orbe J., Barrenetxe J., Rodriguez J.A., Vivien D., Orset C., Parks W.C., Birkland T.P., Serrano R., Purroy A., Martinez de Lizarrondo S., Angles-Cano E., Páramo J.A. Matrix metalloproteinase-10 effectively reduces infarct size in experimental stroke by enhancing fibrinolysis via a thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor-mediated mechanism // Circulation. - 2011. -Vol. 124, N 25. - P. 2909-2919. - DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047100.

21. Orbe J., Rodríguez J.A., Calvayrac O., Rodríguez-Calvo R., Rodríguez C., Roncal C., Martínez de Lizarrondo S., Barrenetxe J., Reverter J.C., Martínez-González J., Páramo J.A. Matrix metalloproteinase-10 is upregulated by thrombin in endothelial cells and increased in patients with enhanced thrombin generation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. - Vol. 29, N 12. - P. 2109-2116. - DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.194589.

22. Orbe J., Montero I., Rodriguez J.A., Beloqui O., Roncal C., Paramo J.A. Independent association of matrix metalloproteinase-10, cardiovascular risk factors and subclinical atherosclerosis // J. Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 91-97. - DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.02276.x

23. Panayiotou A.G., Griffin M.B., Tyllis T., Georgiou N., Bond D., Humphries S.E., Nicolaides A.N. Association of genotypes at the matrix metalloproteinase (MMP) loci with carotid IMT and presence of carotid and femoral atherosclerotic plaques // Vasc Med. - 2013. - Vol. 18, N 5. - P. 298-306. - DOI: 10.1177/1358863X13502698.

24. Rodríguez J.A., Sobrino T., Orbe J., Purroy A., Martínez-Vila E., Castillo J., Páramo J.A. proMetalloproteinase-10 is associated with brain damage and clinical outcome in acute ischemic stroke // J. Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11, N 8. - P. 1464-1473. - DOI: 10.1111/jth.12312.

25. Roncal C., Martinez de Lizarrondo S., Salicio A., Chevilley A., Rodriguez J.A., Rosell A., Couraud P.O., Weksler B., Montaner J., Vivien D., Páramo J.A., Orbe J. New thrombolytic strategy providing neuroprotection in experimental ischemic stroke: MMP10 alone or in combination with tissue-type plasminogen activator // Cardiovasc Res. - 2017. - Vol. 113, N 10. - P. 1219-1229. - DOI: 10.1093/cvr/cvx069.

26. Serrano R., Purroy A., Martinez de Lizarrondo S., Angles-Cano E., Páramo J.A. Matrix metalloproteinase-10 effectively reduces infarct size in experimental stroke by enhancing fibrinolysis via a thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor-mediated mechanism // Circulation. - 2011. - Vol. 124, N 25. - P. 2909-2919. - DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047100.

27. Sharma P., Yadav S., Meschia J.F. Genetics of ischaemic stroke // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vo. 84, N 12. - P. 1302-1308. - DOI: 10.1136/jnnp-2012-304834.

28. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. - 2006. -Vol. 22, N 15. - P. 1928-1929. - DOI: 10.1093/bioinformatics/btl268.

29. Stoll G., Kleinschnitz C., Nieswandt B. Molecular mechanisms of thrombus formation in ischemic stroke: novel insights and targets for treatment // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 9. - P. 3555-3562. - DOI: 10.1182/blood-2008-04-144758.

30. Wen D., Du X., Nie S.P., Dong J.Z., Ma C.S. Association between matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis // Mol Neurobiol. - 2014. - Vol. 50, N 3. - P. 979-985. - DOI: 10.1007/s12035-014-8687-8.

31. Zhu F., Jin X.P., Huang M.W., Zhu M., Chen Q.L., Wang F., Hu X.F., Wang W.F., Li W.L., Li C., Zhu Z.Y., Zheng Z. Association between matrix metalloproteinase-10 gene polymorphisms and instability of carotid plaque // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 30, N 6. - P. 711-715. - DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2013.06.017.

32. Zhu F., Jin X.P., Zhu M., Zhang L.L., Wang F., Wang W.F., Hu X.F., Li W.L., Li C., Zheng Z. Matrix metalloproteinase 10 gene polymorphism and atherothrombotic cerebral infarction risk in a Han Chinese population // Int J Clin Exp Med. - 2013. - Vol. 6, N 7. - P. 567-575.