Возможности коррекции гиперлипопротеидемии (а) PCSK9-таргетной терапией у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска

Цель - оценить возможности коррекции гиперлипопротеидемии (а) у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) в ходе применения комбинированной гиполипидемической терапии с ингибиторами PCSK9.

Материалы и методы. В настоящее исследование включены 66 больных ишемической болезнью сердца с очень высоким ССР, которые не достигли целевых диапазонов холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в процессе проведения длительной оптимальной липидснижающей терапии. Всем пациентам была назначена комбинация статина, эзетимиба и алирокумаба продолжительностью 6 месяцев. В процессе лечения определяли концентрацию липопротеида (а) (Лп(а)), ХС ЛПНП и холестерина липопротеинов высокой плотности на 6 визитах.

Результаты. Показано статистически достоверное снижение концентрации Лп(а) на 21,8% с 22,75 [6,58; 34,78] мг/дл до 17,93 [6,03; 28,31] мг/дл (p<0,001) в процессе проводимой терапии. Гиперлипопротеидемия (а) на этапе скрининга зарегистрирована у 40,91% больных. Целевых значений ХС ЛПНП достигли 71,21% участников исследования (n=47). Уровень ХС ЛПНП снизился на 63,21% с 3,86±0,71 ммоль/л до 1,42±0,31 ммоль/л (p<0,001), холестерин липопротеинов высокой плотности повысился на 30% с 0,7±0,09 ммоль/л до 0,91±0,06 ммоль/л (p<0,001).

Заключение. Применение комбинированной гиполипидемической терапии с алирокумабом позволяет добиться значительного снижения концентрации Лп(а) у больных с очень высоким ССР. Однако использование данной схемы лечения возможно только у больных, не достигших целевых значений ХС ЛПНП на фоне проведения длительной оптимальной гиполипидемической терапии.

1. Roth G.A., Mensah G.A., Fuster V. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks: A Compass for Global Action. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25): 2980-2981. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.021.

2. Langsted A., Madsen C.M., Nordestgaard B.G. Contribution of remnant cholesterol to cardiovascular risk. Journal of internal medicine. 2020;288(1):116-127. DOI: 10.1111/joim.13059.

3. Jawi M.M., Frohlich J., ChanS.Y. Lipoprotein (a) the Insurgent: A New Insight into the Structure, Function, Metabolism, Pathogenicity, and Medications Affecting Lipoprotein (a) Molecule. J Lipids. 2020;2020:3491764. DOI: 10.1155/2020/3491764.

4. Wilson D., Jacobson T., Jones P., Koschinsky M., McNeal C., Nordestgaard B., Orringer C. Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipid. 2019;13(3):374-392. DOI: 10.1016/j.jacl.2019.04.010.

5. Nordestgaard B.G., Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. Journal of lipid research. 2016;57(11):1953-1975. DOI: 10.1194/jlr.R071233.

6. Liu S.L., Rozi R., Shi H.W., Gao Y., Guo Y., Tang Y., Li J., Wu N. Association of serum lipoprotein(a) level with the severity and prognosis of calcific aortic valve stenosis: a Chinese cohort study. J Geriatr Cardiol. 2020;17(3):133-140. DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2020.03.009.

7. Tsimikas S.A. Test in Context: Lipoprotein(a). Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(6): 692-711. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.11.042.

8. Bjornson E., Adiels M., Taskinen M.R., Burgess S., Chapman M.J., Packard C.J., Boren J. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385-395. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.10.039.

9. Ward N.C., Kostner K., Sullivan D.R., Nestel P., Watts G.F. Molecular, population, and clinical aspects of lipoprotein(a): a bridge too far? Journal of clinical medicine. 2019;12(8):1-23. DOI: 10.3390/jcm8122073.

10. Tsimikas S., Fazio S., Ferdinand K.C., Ginsberg H.N., Koschinsky M.L., Marcovina S.M., Moriarty P.M., Rader D.J., et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018;71(2): 177-192. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.11.014.

11. Hu P., Dharmayat K.I., Stevens C., Sharabiani M., Jones R.S., Watts G.F., Genest J., Ray K.K., Vallejo-Vaz A.J. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2020;141(22):1742-1759. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044795.

12. Шальнова С.А., Ежов М.В., Метельская В.А., Евстифеева С. Е., Тарасов В.И., Муромцева Г.А., Баланова Ю.А., Имаева А.Е., и др. Ассоциация липопротеина (а) с факторами риска развития атеросклероза в российской популяции (данные Обсервационного исследования ESSE-RF). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(5):612-621. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-15-5-612-621. EDN: KBMFPI.

13. Kronenberg F., Mora S., Stroes E.S., Ference B.A., Arsenault B.J., Berglund L., Dweck M.R., Koschinsky M., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361.

14. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J., Backer G.G., et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019;290:140-205. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014.

15. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А., Арабидзе Г.Г., Аронов Д.М., и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471

16. Wright R.S., Ray K.K., Raal F.J., Kallend D.G., Jaros M., Koenig W., Leiter L.A., Landmesser U., et al. ORION Phase III Investigators. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.058.

17. Raal F.J., Kallend D., Ray K.K., Turner T., Koenig W., Wright R.S., Wijngaard P.L., Curcio D., et al. ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520-1530. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805.

18. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., Koenig W., Leiter L.A., Raal F.J., Bisch J.A., Richardson T., et al. ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387.

19. Gaudet D., Watts G.F., Robinson J.G., Minini P., Sasiela W.J., Edelberg J., Louie M.J., Raal F.J. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) Over ≥1.5 Years (from the Phase 3 ODYSSEY Program). Am J Cardiol. 2017;119(1):40-46. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.09.010.

20. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Бощенко А.А., Руда М., Акчурин Р.С., Алекян Б.Г., Аронов Д.М., и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4076. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076. EDN: THCMQS.

21. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K., Boren J., Andreotti F., Watts G.F., Ginsberg H., Amarenco P., et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31(23):2844-2853. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq386.

22. Fernandez-Prado R., Perez-Gomez M.V., Ortiz A. Pelacarsen for lowering lipoprotein(a): implications for patients with chronic kidney disease. Clin Kidney J. 2020;13(5):753-757. DOI: 10.1093/ckj/sfaa001.

23. Donoghue M.L., Lopez J.A., Knusel B., Gencer B., Wang H., Wu Y., Kassahun H., Sabatine M.S. Study design and rationale for the Olpasiran trials of Cardiovascular Events And lipoproteiN(a) reduction-DOSE finding study (OCEAN(a)-DOSE). Am Heart J. 2022;251:61-69. DOI: 10.1016/j.ahj.2022.05.004.

24. Nissen S.E., Linnebjerg H., Shen X, Wolski K., Ma X., Lim S., Michael L.F., Ruotolo G., et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2075-2083. DOI: 10.1001/jama.2023.21835.

25. Wu M.F., Xu K.Z., Guo Y.G., Yu J., Wu Y., Lin L.M. Lipoprotein (a) and atherosclerotic сardiovascular disease: Current understanding and future perspectives. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(6): 739-748. DOI: 10.1007/s10557-019-06906-9.

26. Marcovina S.M., Koschinsky M.L., Albers J.J., Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on lipoprotein (a) and cardiovascular disease: recent advances and future directions. Clinical Chemistry. 2003;49(11):1785-1796. DOI: 10.1373/clinchem.2003.023689.

27. Ежов М.В., Сафарова М.С., Матчин Ю.Г., Соболева Д.И., Афанасьева О.И., Покровский С.Н. Связь высокого уровня липопротеина (а) с проходимостью коронарных артерий в течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств. Клиницист. 2011;(1):18-24. DOI: 10.17650/1818-8338-2011-1-18-23.

28. Кузнецов А.А., Маль Г.С., Мануйлов В.М. Распространенность гиперлипопротеидемии (а) у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска. Атеросклероз и дислипидемии. 2024;3(56):45-51. DOI: 10.34687/2219-8202.JAD.2024.03.0004. EDN: WYXMGL.

29. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176-84. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698.

30. Маль Г.С., Кузнецов А.А. Ишемическая болезнь сердца и хроническая болезнь почек: возможности ингибиторов PCSK9 в достижении целевых значений атерогенных липопротеинов. Инновационная медицина Кубани. 2022;(2):14-21. DOI: 10.35401/2541-9897-2022-25-2-14-21. EDN: XKWNPY.

31. Кузнецов А.А., Маль Г.С. Динамика изменений липопротеинов и эстрогенов в процессе лекарственной коррекции дислипидемий ингибиторами PCSK9 с различной коморбидной патологией. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2022;10(35):23-32. DOI: 10.24412/2311-1623- 2022-35-23-32.

32. Кузнецов А.А., Маль Г.С. Возможности применения ингибиторов PCSK9 у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022;21(2):16-25. DOI: 10.24884/1682-6655-2022-21-2-16-25. EDN: CTOLSR.