Коррекция нарушений нейрональных гомеостатических механизмов при нервно-психических заболеваниях как вероятное направление медикаментозного воздействия

Совершенствование лекарственной терапии ряда нервно-психических заболеваний требует поиска новых направлений воздействия по сравнению с используемыми в настоящее время. Большинство используемых лекарств воздействуют на молекулярные мишени, которые модулируют межструктурные (межнейронные) взаимодействия. Воздействие на более глубинные процессы синаптического и нейронального гомеостаза может быть новым направлением лечения данных заболеваний. В этом обзоре рассмотрены механизмы гомеостатической пластичности синаптической передачи и электрической возбудимости нейронов, которые уравновешивают друг друга и стабилизируют работу нейронов и нейронных сетей. Первая разновидность гомеостатической пластичности регулируется внутриклеточной концентрацией Са²⁺ и активностью протеинкиназ, а вторая - плотностью потенциалозависимых ионных каналов в мембранах нейронов. Анализ литературных данных показывает, что при нервно-психических заболеваниях наблюдаются нарушения гомеостатической пластичности чаще в виде однонаправленных изменений синаптических влияний и электрической возбудимости нейронов. Так, преимущественно в доклинических исследованиях выявлено, что вызываемые стрессом депрессивные расстройства поведения у грызунов сопровождаются однонаправленным либо усилением (в пирамидных нейронах 2/3 слоев префронтальной коры), либо ослаблением (в нейронах 5 слоя) синаптического драйва и электрической возбудимости. Подобные нарушения гомеостатической пластичности наблюдали другие авторы в пирамидных нейронах дорсолатеральной префронтальной коры при шизофрении в зависимости от преобладания позитивной или негативной симптоматики. При хронической нейропатической боли выявлено повышение возбудимости периферических нейронов спинальных/тригеминальных ганглиев, нейронов дорсальных рогов, кортикальных нейронов и усиление приходящих синаптических влияний. Наблюдаемые нарушения сопровождались изменениями плотности ионных каналов в мембранах нейронов. Особенности распределения и биофизических свойств потенциалозависимых калиевых каналов позволяют рассматривать их как вероятную молекулярную мишень для коррекции нарушений гомеостатической пластичности.

нейрон, синаптическая пластичность, внутренняя возбудимость, гомеостатическая пластичность, стресс, депрессия, шизофрения, хроническая боль, каналы К+

1. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Зайка Т.О. Изменения нейрофизиологических параметров передней поясной коры при экспериментальном депрессивном синдроме различного генеза. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016;24(2):21-30. DOI: 10.17816/PAVLOVJ2016221-30

2. Гомазков О.А. Нейрогенез как организующая функция в зрелом мозге. Достаточно ли доказательств? Успехи современной биологии. 2016;136 (1):227-246

3. Abd-Elsayed A., Jackson M., Gu S.L., Fiala K., Gu J. Neuropathic pain and Kv7 voltage-gated potassium channels: The potential role of Kv7 activators in the treatment of neuropathic pain. Molecular Pain. 2019;15:1744806919864256. DOI: 10.1177/1744806919864256

4. Abi-Dargham A., Mawlawi O., Lombardo I., Gil R., Martinez D., Huang Y., Dah-Ren Hwang, Keilp J. et al. Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. J Neurosci. 2002;22(9):3708-2719. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03708.2002.

5. Ashburn M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet. 1999;353(9167):1865-1869. DOI: 10.1016/S0140-6736(99)04088-X.

6. Balaban P., Chistiakova M., Malyshev A., Volgushev M. Dependence of calcium influx in neocortical cells on temporal structure of depolarization, number of spikes, and blockade of NMDA receptors. J Neurosci Res. 2004,76(4):481-487. DOI: 10.1002/jnr.20104

7. Bruce H.A, Kochunov P., Paciga S.A., Hyde C.L., Chen X., Xie Z., Zhang B., Xi H.S. et al. Potassium channel gene associations with joint processing speed and white matter impairments in schizophrenia. Genes Brain Behav. 2017;16(5):515-521. DOI: 10.1111/gbb.12372

8. Cui Y., Yang Y., Ni Z., Dong Y., Cai G., Foncelle A., Ma S. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 2018;554(7692):323-327. DOI: 10.1038/nature25752

9. Davis G.W. Homeostatic control of neural activity: From phenomenology to molecular design. Annu Rev Neurosci. 2006;29:307-323. DOI: 10.1146/annurev.neuro.28.061604.135751

10. Desai N.S., Rutherford L.C., Turrigiano G.G. Plasticity in the intrinsic excitability of cortical pyramidal neurons. Nat Neurosci. 1999;2(4):515-520. DOI: 10.1038/9165

11. Emery E.C., Luiz A.P., Wood J.N. Nav1.7 and other voltage-gated sodium channels as drug targets for pain relief. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(8):975-983. DOI: 10.1517/14728222.2016.1162295

12. García G., Noriega-Navarro R., Martínez-Rojas V.A., Gutiérrez-Lara E.J., Oviedo N., Murbartián J. Spinal TASK-1 and TASK-3 modulate inflammatory and neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2019;862:172631. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172631

13. Glantz L.A., Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(1):65-73. DOI: 10.1001/archpsyc.57.1.65

14. Gonzalez-Burgos G., Lewis D.A. GABA neurons and the mechanisms of network oscillations: implications for understanding corti cal dysfunction in schizophrenia. Schizophr Bull. 2008;34(5):944-9461. DOI: 10.1093/schbul/sbn070

15. Goold C.P., Nicoll R.A. Single-cell optogenetic excitation drives homeostatic synaptic depression. Neuron. 2010;68(3):512-528. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.09.020

16. Hashimoto R., Ohi K., Yasuda Y., Fukumoto M., Yamamori H., Kamino K., Morihara T., Iwase M. et al. The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2013;14(2):114-120. DOI: 10.3109/15622975.2011.604350

17. Heide J., Fengyu Z., Bigos K.L., Mann S.A., Carr V.J., Shannon Weickert C., Green M.J. et al. Differential Response to Risperidone in Schizophrenia Patients by KCNH2 Genotype and Drug Metabolizer Status. Am J Psychiatry. 2016;173(1):53-59. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14050653

18. Hirsch S.R., Weinberger D., editors. Schizophrenia. Hoboken: Blackwell Publishing Company, 2003. Chapter 20, Dopamine transmission in the schizophrenic brain; pp.365-386. DOI: 10.1002/9780470987353.ch20

19. Hu J.H., Park J.M., Park S., Xiao B., Dehoff M.H., Kim S., Hayashi T., Schwarz M.K. et al. Homeostatic scaling requires group I mGluR activation mediated by Homer1a. Neuron. 2010;68(6):1128-1142. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.008

20. Iwata K., Tashiro A., Tsuboi Y., Imai T., Sumino R., Morimoto T., Dubner R., Ren K. Medullary dorsal horn neuronal activity in rats with persistent temporomandibular joint and perioral inflammation. J Neurophysiol. 1999;82(3):1244-1253. DOI: 10.1152/jn.1999.82.3.1244

21. Jay G.W., Barkin R.L. Neuropathic pain: etiology, pathophysiology, mechanisms, and evaluations. Dis Mon. 2014;60(1):6-47. DOI: 10.1016/j.disamonth.2013.12.001

22. Ji R.R., Kohno T., Moore K.A., Woolf C.J. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003;26(12):696-705. DOI: 10.1016/j.tins.2003.09.017

23. Joëls M., Karst H., Krugers H.J., Lucassen P.J. Chronic stress: implication for neuronal morphology, function and neurogenesis. Front Neuroendocrinol. 2007;28(1):72-96. DOI: 10.1016/j.yfrne.2007.04.001

24. Kim D.S., Choi J.O., Rim H.D., Cho H.J. Downregulation of voltage-gated potassium channel alpha gene expression in dorsal root ganglia following chronic constriction injury of the rat sciatic nerve. Brain Res Mol Brain Res. 2002;105(1-2):146-152. DOI: 10.1016/s0169-328x(02)00388-1

25. Lee H.J., Choi B.H., Choi J.C., Hahn S.J. Effects of cariprazine on hERG 1A and hERG 1A/3.1 potassium channels. Eur J Pharmacol. 2019;854:92-100. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.04.006

26. Lee H.J., Choi J.C., Choi B.H., Hahn S.J. Inhibition of cloned hERG potassium channels by risperidone and paliperidone. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017;390(6):633-642. DOI: 10.1007/s00210-017-1364-5

27. Lewis D.A., Gonzalez-Burgos G. Neuroplasticity of neocortical circuits in schizophrenia. Neuropsychopharmacology Reviews. 2008;33(1):141-165. DOI: 10.1038/sj.npp.1301563.

28. Lewis D.A., Sweet R.A. Schizophrenia from a neural circuitry perspective: advancing toward rational pharmacological therapies. J Clin Invest. 2009;119(4):706-716. DOI: 10.1172/JCI37335.

29. Li L., Sun H., Ding J., Niu C., Su M., Zhang L., Li Y., Wang C. et al. Selective targeting of M-type potassium Kv7.4 channels demonstrates their key role in the regulation of dopaminergic neuronal excitability and depression-like behavior. Br J Pharmacol. 2017;174(23):4277-4294. DOI: 10.1111/bph.14026

30. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R.A., Perkins D.O., Keefe R.S.E. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223. DOI: 10.1056/NEJMoa051688

31. MacLean J.N., Zhang Y., Goeritz M.L., Casey R., Oliva R., Guckenheimer J., Harris-Warrick R.M. Activity-independent coregulation of IA and Ih in rhythmically active neurons. J Neurophysiol. 2005;94(5),3601-3617. DOI: 10.1152/jn.00281.2005.

32. Malenka R.C., Bear M.F. LTP and LTD: an embarrassment of rich. Neuron. 2004;44(1):5-21. DOI: 10.1016/j.neuron.2004.09.012

33. Martel P., Leo D., Fulton S., Bérard M., Trudeau L.E. Role of Kv1 potassium channels in regulating dopamine release and presynaptic D2 receptor function. PLoS One. 2011;6(5):e20402. DOI: 10.1371/journal.pone.0020402.

34. Matsumoto S., Yoshida S., Takahashi M., Saiki C., Takeda M. The roles of I(D), I(A) and I(K) in the electrophysiological functions of small diameter rat trigeminal ganglion neurons. Curr Mol Pharmacol. 2010;3(1):30-36. DOI: 10.2174/1874467211003010030

35. McClung C.A., Nestler E.J. Neuroplasticity mediated by altered gene exression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17. DOI: 10.1038/sj.npp.1301544

36. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol Rev. 2007;87(3):873-904. DOI: 10.1152/physrev.00041.2006

37. Mengyang F., Crowley N.A., Patel A., Guo Y., Bugni S.E., Luscher B. Reversal of a Treatment-Resistant, Depression-Related Brain State with the Kv7 Channel Opener Retigabine. Neuroscience. 2019;406:109-125. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.03.003.

38. Mitra R., Jadhav S., McEwen B.S., Vyas A., Chattarji S. Stress duration modulates the spatiotemporal patterns of spine formation in the basolateral amygdala. Proc Nat Acad Sci U S A. 2005;102(22):9371-9376. DOI: 10.1073/pnas.0504011102

39. Moghaddam B. Targeting metabotropic glutamate receptors for treatment of the cognitive symptoms of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl.). 2004;174(1):39-44. DOI: 10.1007/s00213-004-1792-z

40. Moyer J.R., Thompson L.T., Disterhoft J.F. Trace eyeblink conditioning increases CA1 excitability in a transient and learning-specific manner. J Neurosci. 1996;16(17): 5536-5546. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.16-17-05536.1996

41. Nelson A.B., Krispel C.M., Sekirnjak C., du Lac S. Long-lasting increases in intrinsic excitability triggered by inhibition. Neuron. 2003;40(3):609-620. DOI: 10.1016/s0896-6273(03)00641-x

42. Qi X., Xu H., Wang L., Zhang Z. Comparison of Therapeutic Effects of TREK1 Blockers and Fluoxetine on Chronic Unpredicted Mild Stress Sensitive Rats. ACS ChemNeurosci. 2018;9(11):2824-2831. DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00225

43. Schulz D.J. Plasticity and stability in neuronal output via changes in intrinsic exсitability: it’s what’s inside that counts. J Exp Biol. 2006;209(24):4821-4827. DOI: 10.1242/jeb.02567

44. Shao-Rui C., Cai Y.-Q., Pan H.-L. Plasticity and emerging role of BKCa channels in nociceptive control in neuropathic pain. J Neurochem. 2009;110(1):352-362. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06138

45. Sjöström P.J., Rancz E.A., Roth A., Häusser M. Dendritic excitability and synaptic plasticity. Physiol Rev. 2008;88(2):769-840. DOI: 10.1152/physrev.00016.2007

46. Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., Zhang Q., Wang Z. et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study. J Neurosci. 2011;31(45):16464-16472. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011

47. Thiagarajan T.C., Lindskog M., Tsien R.W. Adaptation to synaptic inactivity in hippocampal neurons. Neuron. 2005;47(5):725-737. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.06.037

48. Todd A.J. Neuronal circuitry for pain processing in the dorsal horn. Nat Rev Neurosci 2010;11(12): 823-836. DOI: 10.1038/nrn2947

49. Trivedi M.H., Rush A., Wishnievsky S.R., Nierenberg A.A., Warden D., Ritz L., Norquist G., Howland R.H. et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am. J. Psychiatry. 2006;163(1):28-40. DOI: 10.1176/appi.ajp.163.1.28

50. Turrigiano G.G. Homeostatic synaptic plasticity: local and global gechanisms for stabilizing neuronal function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(1):a005736. DOI: 10.1101/cshperspect.a005736

51. Turrigiano G.G. The self-tuning neuron: synaptic scaling of excitatory synapses. Cell. 2008;135(3): 422-435. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.008

52. Wang M., Perova Z., Arenkiel B.R., Li B. Synaptic modifications in the rat medial prefrontal cortex in susceptibility and resilience to stress. J Neurosci. 2014;34(22):7485-7492. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5294-13.2014

53. Willner P., Scheel-Krüger J., Belzung C. The neurobiology of depression and antidepressant action. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10 Pt 1):2331-2371. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2012.12.007.

54. Xu H., Wu L.-J., Wang H., Zhang X., Vadakkan K.I., Kim S.S., Steenland H.W., Zhuo M. Presynaptic and Postsynaptic Amplifications of Neuropathic Pain in the Anterior Cingulate Cortex. J Neurosci. 2008;28(29):7445-7453. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1812-08.2008

55. Yanagi M., Joho R.H., Southcott S.A., Shukla A.A., Ghose S., Tamminga C.A. Kv3.1-containing K(+) channels are reduced in untreated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 2014;19(5):573-579. DOI: 10.1038/mp.2013.49

56. Yoshida S., Matsumoto S. Effects of alpha-dendrotoxin on K+ currents and action potentials in tetrodotoxin-resistant adult rat trigeminal ganglion neurons. J Pharmacol Exp Ther 2005;314(1):437-445. DOI: 10.1124/jpet.105.084988

57. Youn D., Gerber G., Sather W.A. Ionotropic glutamate receptors and voltage-gated Ca²⁺ channels in long-term potentiation of spinal dorsal horn synapses and pain hypersensitivity. Neural Plast. 2013;2013:654257. DOI: 10.1155/2013/654257

58. Yuen E.Y., Wei J., Liu W., Zhong P., Li X., Yan Z. Repeated stress causes cognitive impairment by suppressing glutamate receptor expression and function in prefrontal cortex. Neuron. 2012;73(5):962-977. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.12.033.

59. Yuen E.Y., Zhong P., Li X., Wei J., Yan Z. Restoration of glutamatergic transmission by dopamine D4 receptors in stressed animals. J Biol Chem. 2013;288(36):26112-26120. DOI: 10.1074/jbc.M112.396648

60. Yukihiro O., Kinboshi M., Shimizu S. Inwardly Rectifying Potassium Channel Kir4.1 as a Novel Modulator of BDNF Expression in Astrocytes. Int J MolSci. 2018;19(11):3313. DOI: 10.3390/ijms19113313