Влияние злоупотребления алкоголем на развитие острого небилиарного панкреатита у носителей полиморфного варианта rs7674870 гена SLC7A11 A>G

Цель исследования: определить совместный вклад однонуклеотидного полиморфизма rs7674870 гена SLC7A11 A>G и злоупотребления алкоголем в развитие острого панкреатита.

Материалы и методы. Материалом для исследования послужили образцы ДНК, полученные от 469 неродственных больных острым небилиарным панкреатитом и 572 неродственных индивидов без заболеваний ЖКТ. Средний возраст больных составил 48,9±13,1 года, здоровых лиц - 47,8±12,1 года. Диагноз ОНП устанавливался с использованием общеклинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. При анкетировании участников исследования проводилась оценка употребления алкоголя. Участники исследования подразделялись на две группы. В зависимости от количества: (1) лица, потреблявшие алкоголь менее 200 г в неделю и (2) более 200 г в неделю. По частоте: (1) лица, потребляющие алкоголь от 1 до 2 дней в месяц или реже и (2) 1 или более дней в неделю. По длительности: (1) лица с продолжительностью употребления алкоголя до 10 лет и (2) в течение 10 или более лет. У всех обследуемых проводился забор венозной крови для проведения молекулярно-генетического анализа. Геномную ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов на амплификаторе CFX96Bio-Rad Laboratories (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays фирмы Applied Biosystems (США). Ассоциации аллелей и генотипов с риском развития панкреатита оценивали по величине отношения шансов (OR). Статистический анализ осуществлялся с использованием программы Statistica 10 (StatSoft, США), SNPstats.

Результаты. Ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs7674870 гена SLC7A11 A/G с риском развития ОНП мы не обнаружили. Однако проведенный анализ генотип-среда установил связь генотипа G/G SLC7А11 А/G rs7674870 с пониженным риском развития ОНП при отсутствии злоупотребления алкогольными напитками по частоте (OR=0,54, 95% CI= 0,31-0,96, Р=0,02), длительности (OR=0,66, 95% CI=0,44-0,99, Р=0,03) и объему (OR=0,63, 95% CI=0,41-0,97, Р=0,01).

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что у носителей генотипа G/G SLC7А11 А/G rs7674870 при умеренном употреблении алкоголя происходит компенсация патологических изменений, которые могут привести к развитию ОНП.

1. Винник Ю.С., Черданцев, Д.В., Первова, О.В., Титова, Н.М., Коноваленко, А.Н., Еремеев, Д.П. Возможности метаболической антигипоксантной терапии у больных острым панкреатитом. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2003;3:62-69

2. Власов А.П., Митрошин А.Н., Никольский В.И., Суслов А.В., Муратова, Т.А. Основы эффективности антиоксидантной терапии при остром панкреатите (экспериментальное исследование). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(3):14-18. DOI: 10.21292/2078-5658-2016-13-3-14-18

3. Клюйко Д.А., Корик В.Е., Жидков С.А. Применение цитофлавина в комплексном лечении острого панкреатита. Новости хирургии. 2012;20(3):22-27

4. Лазаренко В.А., Антонов А.Е. Современное состояние проблемы вредных привычек как фактора риска развития панкреатита. Социальные аспекты здоровья населения. 2017;3(55):8. DOI: 10.21045/2071-5021-2017-55-3-8

5. Микаелян П.К., Локтионов А.Л., Караулов А.В., Назаренко П.М., Тарасов О.Н. Комбинированная иммуномодулирующая, антиоксидантная и мембранопротекторная терапия при различных формах острого экспериментального панкреатита. Медицинская иммунология. 2017;19(S):68

6. Apte M.V., Pirola R.C., Norton I.D., Wilson J.S. Alcohol and the pancreas. Addict Biol. 1998;3(2):137-150. DOI: 10.1080/13556219872209.

7. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G., Johnson C.D., Sarr M.G., Vege S.S., Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302779

8. Bannai S., Ishii T. Transport of cystine and cysteine and cell growth in cultured human diploid fibroblasts: effect of glutamate and homocysteate. J Cell Physiol. 1982;112(2): 265-272. DOI: 10.1002/jcp.1041120216

9. Burim R.V., Canalle R., Martinelli A., Takahashi C.S. Polymorphisms in glutathione S-transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics. Mutagenesis. 2004;19(4):291-298. DOI: 10.1093/mutage/geh034

10. Chen R., Wang J., Tang S., Zhang Y., Lv X., Wu S., Chen D. Association of polymorphisms in drug transporter genes (SLCO1B1 and SLC10A1) and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Chinese cohort. Tuberculosis (Edinb). 2015;95(1):68-74. DOI: 10.1016/j.tube.2014.11.004

11. Dellinger E.P., Forsmark C.E., Layer P., Lévy P., Maraví-Poma E., Petrov M.S., Windsor J.A., Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education Alliance (PANCREA). Determinant-based classification of acute pancreatitis severity: an international multidisciplinary consultation. Ann Surg. 2012;256(6):875-880. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318256f778

12. DeSalvo K.B., Olson R., Casavale K.O. Dietary guidelines for Americans. JAMA. 2016; 315(5):457-458. DOI: 10.1001/jama.2015.18396

13. DeSalvo K. B. Public Health 3.0: applying the 2015-2020 Dietary Guidelines for Americans. Public Health Rep. 2016;131(4):518-521. DOI: 10.1177/0033354916662207

14. Ferreira A.D.F., Bartelega J.A., Urbano H.C. Acute pancreatitis gravity predictive factors: which and when to use them? Arq Bras Cir Dig. 2015;28(3): 207-211. DOI: 10.1590/S0102-67202015000300016

15. Furtwængler N.A.F.F., de Visser R.O. Lack of international consensus in low-risk drinking guidelines. Drug Alcohol Rev. 2013;32(1):11-18. DOI: 10.1111/j.1465-3362.2012.00475.x

16. Hennig S., Naiker S., Reddy T., Egan D., Kellerman T., Wiesner L., Owen A., McIlleron H. et al. Effect of SLCO1B1 polymorphisms on rifabutin pharmacokinetics in African HIV-infected patients with tuberculosis. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2016;60(1):617-620. DOI: 10.1128/AAC.01195-15

17. Huang T.J., Li D., Weatherly J., Gout P.W., Wolff R.A., Javle M.M. Prognostic significance of xCT gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC) treated with gemcitabine (GEM) plus platinum analogues (PLAT). Journal of Clinical Oncology. 2010;28(15):4065-4065. DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4065

18. Kim S.H., Kim S.H., Lee J.H. Lee B.H., Kim Y.S., Park J.S., Jee, Y.K. Polymorphisms in drug transporter genes (ABCB1, SLCO1B1 and ABCC2) and hepatitis induced by antituberculosis drugs. Tuberculosis (Edinb). 2012;92(1):100-104. DOI: 10.1016/j.tube.2011.09.007

19. Koppula P., Zhang Y., Shi J., Li W., Gan B. The glutamate/cysteine antiporter SLC7A11/xCT enhances cancer cell dependency on glucose by exporting glutamate. J Biol Chem. 2017;292(34):14240-14249. DOI: 10.1074/jbc.M117.798405

20. Lim J.K., Delaidelli A., Minaker S.W., Zhang H.F., Colovic M., Yang H., Leprivier G. Cystine/glutamate antiporterxCT (SLC7A11) facilitates oncogenic RAS transformation by preserving intracellular redox balance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(19):9433-9442. DOI: 10.1073/pnas.1821323116

21. Liguori I., Russo G., Curcio F., Bulli G., Aran L., Della-Morte D., Gergiulo G., Testa G. et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clinical interventions in aging. 2018;13:757-772. DOI: 10.2147/CIA.S158513

22. Lutgen V., Resch J., Qualmann K. Raddatz N.J., Panhans C., Olander E.M., Kong L., Choi S. et al. Behavioral Assessment of Acute Inhibition of System xc(-) in rats. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(24):4637-4647. DOI: 10.1007/s00213-014-3612-4

23. Okuno S., Sato H., Kuriyama-Matsumura K., Tamba M., Wang H., Sohda S., Sohda S., Hamada H. et al. Role of cystine transport in intracellular glutathione level and cisplatin resistance in human ovarian cancer cell lines. Br J Cancer. 2003;88(6):951-956. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600786

24. Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M., Bushueva O.Y., Ivanov, V.P. Alcohol consumption and cigarette smoking are impoAlcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in me. Pancreas. 2017;46(2):230-236. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000729

25. Sand J., Välikoski A., Nordback I. Alcohol consumption in the country and hospitalizations for acute alcohol pancreatitis and liver cirrhosis during a 20-year period. Alcohol Alcohol. 2009;44(3):321-325. DOI: 10.1093/alcalc/agn121

26. Sies H., Berndt C., Jones D.P. Oxidative stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715-748. DOI: 10.1146/annurev-biochem-061516-045037

27. Verlaan M., teMorsche R.H., Roelofs H.M.J., Laheij R.J.F., Jansen J.B.M.J., Peters W.H.M., Drenth J.PH. Glutathione S-transferase mu null genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis. Am J Med Genet A. 2003;120A(1):34-39. DOI: 10.1002/ajmg.a.20010

28. Wang W., Cai Y., Deng G., Yang Q., Tang P., Wu M., Yu Z., Yang F. et al..Allelic-Specific Regulation of xCT Expression Increases Susceptibility to Tuberculosis by Modulating microRNA-mRNA Interactions. mSphere. 2020;5(2):e00263-20. DOI: 10.1128/mSphere.00263-20