Уникальные цитопротективные свойства ребамипида: обзор фундаментальных и клинических исследований

В статье представлены современные экспериментальные и клинические данные по эффективности и безопасности применения препарата ребамипид в терапии эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе вызванных инфекцией Helicobacter pylori, приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), аспирином, эндоскопической подслизистой диссекцией по поводу раннего рака желудка. Долгое время единственным средством медикаментозной профилактики этих осложнений были ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако ИПП эффективны лишь для профилактики и лечения патологии верхних отделов ЖКТ, но не патологии тонкой кишки. При НПВП гастро- и энтеропатиях целесообразно использовать препараты, способные повышать продукцию простагландинов и слизи, восстанавливать проницаемость кишечного эпителия, оказывать противовоспалительные и антиоксидантные эффекты. Сегодня у врачей появился новый инструмент защиты слизистой оболочки ЖКТ - ребамипид. Данный препарат является уникальным цитопротектором, который стимулирует продукцию эндогенных простагландинов и гликопротеинов слизи, ингибирует реактивные формы кислорода, продукцию воспалительных цитокинов и хемокинов, ингибирует активацию нейтрофилов. Кроме того, ребамипид стимулирует синтез эпидермального фактора роста, фактора роста эндотелия сосудов, оксида азота. Указанные свойства позволяют использовать его в различных областях медицины: гастроэнтерологии, офтальмологии, химиотерапии, ревматологии, эндоскопии. В настоящее время ведутся активные разработки по созданию новых лекарственных форм препарата и поиску новых терапевтических мишеней. Целью настоящего исследования стало проведение анализа имеющихся публикаций о клинических и экспериментальных исследованиях эффективности и безопасности применения ребамипида в терапии широкого спектра патологических состояний.

ребамипид, цитопротектор, простагландины, цитокины, гастропатия, энтеропатия

1. Захарова Н. Ингибиторы протонной помпы с позиции эффективности и безопасности. Врач. 2013;10:11-14

2. Abdel-Wahab B.A., Ali F.E.M, Alkahtani S.A, Alshabi A.M, Mahnashi M.H, Hassanein E.H.M. Hepatoprotective effect of rebamipide against methotrexate-induced hepatic intoxication: role of Nrf2/GSK-3β, NF-κβ-p65/JAK1/STAT3, and PUMA/Bax/Bcl-2 signaling pathways. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2020;42(5):493-503. DOI: 10.1080/08923973.2020.1811307

3. Akagi S., Fujiwara T., Nishida M., Okuda A., Nagao Y., Okuda T., Tokuda H., Takayanagi K. The effectiveness of rebamipide mouthwash therapy for radiotherapy and chemoradiotherapy-induced oral mucositis in patients with head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Health Care Sci. 2019;5:16. DOI: 10.1186/s40780-019-0146-2

4. Feily A., Rasaii S., Nilforoushzadeh M.A. Rebamipide as a novel addition to the antivitiligo ordnance. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53(12):1035-1036. DOI: 10.5414/CP202393

5. Fukui K., Yachi K., Yoshida H., Tanji K., Matsumiya T., Hayakari R., Tsuruga K., Tanaka H. et al. Rebamipide reduces amyloid-β 1-42 (Aβ42) production and ameliorates Aβ43-lowered cell viability in cultured SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Neurosci Res. 2017;124:40-50. DOI: 10.1016/j.neures.2017.05.005

6. Fujimoto A., Uraoka T., Nishizawa T., Shimoda M., Goto O., Ochiai Y., Maehata T., Akimoto T. et al. Rebamipide solution: a novel submucosal injection material to promote healing speed and healing quality of ulcers induced by endoscopic submucosal dissection. Gastrointest Endosc. 2018;87(4):1114-1120. DOI: 10.1016/j.gie.2017.09.040

7. Gweon T.-G., Park J.-H., Kim B.-W., Choi Y.K., Kim J.S., Park S.M., Kim C.W., Kim H.-G. et al. Additive Effects of Rebamipide Plus Proton Pump Inhibitors on the Expression of Tight Junction Proteins in a Rat Model of Gastro-Esophageal Reflux Disease. Gut Liver. 2018;12(1):46-50. DOI: 10.5009/gnl17078

8. Han X., Jiang K., Wang B., Zhou L., Chen X., Li S. Effect of Rebamipide on the Premalignant Progression of Chronic Gastritis: A Randomized Controlled Study. Clin Drug Investig. 2015;35(10):665-673. DOI: 10.1007/s40261-015-0329-z

9. Izawa T., Hutami I. R., Tanaka E. Potential Role of Rebamipide in Osteoclast Differentiation and Mandibular Condylar Cartilage Homeostasis. Curr Rheumatol Rev. 2018;14(1):62-69. DOI: 10.2174/1573397113666171017113441

10. Jin-Sil P., Sun-Hee H., Seung-Cheon Y., Jeong-Won C., Kyung-Ah J., Mi-La C., Sung-Hwan P. Immune modulation by rebamipide in a mouse model of Sjogren's syndrome via T and B cell regulation. Immunol Lett. 2019;214:1-7. DOI: 10.1016/j.imlet.2019.07.005

11. Kamada T., Sato M., Tokutomi T., Watanabe T., Murao T., Matsumoto H., Manabe N., Ito M., et al. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after Helicobacter pylori eradication: a multicenter study. Biomed Res Int. 2015;2015:865146. DOI: 10.1155/2015/865146

12. Kase S., Shinohara T., Kase M., Ishida S. Effect of topical rebamipide on goblet cells in the lid wiper of human conjunctiva. Exp Ther Med. 2017;13(6):3516-3522. DOI: 10.3892/etm.2017.4390

13. Kim J.-W., Jeong Y., Park S.-J., Jin H., Lee J., Ju J. H., Ji G.E., Park S.-H. Influence of proton pump inhibitor or rebamipide use on gut microbiota of rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2020;keaa316. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa316

14. Kim T.J., Kim E.R., Hong S.N., Kim Y.-H., Lee Y.C., Kim H.S., Kim K., Chang D.K. Effectiveness of acid suppressants and other mucoprotective agents in reducing the risk of occult gastrointestinal bleeding in nonsteroidal anti-inflammatory drug users. Sci Rep. 2019;9(1):11696. DOI: 10.1038/s41598-019-48173-6

15. Kohata Y., Nakahara K., Tanigawa T., Yamagami H., Shiba M., Watanabe T., Tominaga K., Fujiwara Y. et al. Rebamipide Alters the Esophageal Microbiome and Reduces the Incidence of Barrett's Esophagus in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(9):2654-2661. DOI: 10.1007/s10620-015-3662-4

16. Kondo S., Mizuno S., Hashita T., Iwao T., Matsunaga T. Using human iPS cell-derived enterocytes as novel in vitro model for the evaluation of human intestinal mucosal damage. Inflamm Res. 2018;67(11-12):975-984. DOI: 10.1007/s00011-018-1193-0

17. Koyama N., Sasabe H., Miyamoto G. Involvement of cytochrome P450 in the metabolism of rebamipide by the human liver. Xenobiotica. 2002;32(7):573-586. DOI: 10.1080/0049825021013059

18. Kurata S., Nakashima T., Osaki T., Uematsu N., Shibamori M., Sakurai K., Kamiya S. Rebamipide protects small intestinal mucosal injuries caused by indomethacin by modulating intestinal microbiota and the gene expression in intestinal mucosa in a rat model. J Clin Biochem Nutr. 2015;56(1):20-27. DOI: 10.3164/jcbn.14-67

19. Lai Y., Zhong W., Yu T., Xia Z.-S., Li J.-Y., Ouyang H., Shan T.-D., Yang H.-S., Chen Q.-K. Rebamipide Promotes the Regeneration of Aspirin-Induced Small-Intestine Mucosal Injury through Accumulation of β-Catenin. PLoS One. 2015;10(7):e0132031. DOI: 10.1371/journal.pone.0132031

20. Min H., Kim J. Rebamipide prevents peripheral arthritis and intestinal inflammation by reciprocally regulaiting Th17/Treg cell imbalance in mice with curdlan-induced spondyloarthritis. J Trans Med. 2016;14(1):190. DOI: 10.1186/s12967-016-0942-5

21. Murakami I., Zhang R., Kubo M., Nagaoka K., Eguchi E., Ogino K. Rebamipide suppresses mite-induced asthmatic responses in NC/Nga mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(8):L872-L878. DOI: 10.1152/ajplung.00194.2015

22. Nagai N., Seiriki R., Deguchi S., Otake H., Hiramatsu N., Sasaki H., Yamamoto N. Hydrogel Formulations Incorporating Drug Nanocrystals Enhance the Therapeutic Effect of Rebamipide in a Hamster Model for Oral Mucositis. Pharmaceutics. 2020;12(6):532. DOI: 10.3390/pharmaceutics12060532

23. Narala A., Guda S., Veerabrahma K. Lipid Nanoemulsions of Rebamipide: Formulation, Characterization, and In Vivo Evaluation of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Effects. AAPS PharmSciTech. 2019;20(1):26. DOI: 10.1208/s12249-018-1225-7

24. Nishizawa T., Suzuki H., Nakagawa I., Minegishi Y., Masaoka T., Iwasaki E., Hibi T. Rebamipide-promoted restoration of gastric mucosal sonic hedgehog expression after early Helicobacter pylori eradication. Digestion. 2009;79(4):259-262. DOI: 10.1159/000213241

25. Ohguchi T., Kojima T., Ibrahim O.M., Nagata T., Shimizu T., Shirasawa T., Kawakita T., Satake Y., Tsubota K., Shimazaki J., Ishida S. The effects of 2% rebamipide ophthalmic solution on the tear functions and ocular surface of the superoxide dismutase-1 (sod1) knockout mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(12):7793-7802. DOI: 10.1167/iovs.13-13128

26. Otani K., Tanigawa T., Watanabe T., Shimada S., Nadatani Y., Nagami Y., Tanaka F., Kamata N. et al. Microbiota Plays a Key Role in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Small Intestinal Damage. Digestion. 2017;95(1):22-28. DOI: 10.1159/000452356

27. Pittayanon R., Piyachaturawat P., Rerknimitr R., Prueksapanich P., Chaitongrat S., Lertsuwunseri V., Srimahachota S., Mahachai V. Cytoprotective agent for peptic ulcer prevention in patients taking dual antiplatelet agents: A randomized, double-blind placebo-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2019;34(9):1517-1522. DOI: 10.1111/jgh.14671

28. Proffitt C., Bidkhori G., Moyes D., Shoaie S. Disease, Drugs and Dysbiosis: Understanding Microbial Signatures in Metabolic Disease and Medical Interventions. Microorganisms. 2020;8(9):1381. DOI: 10.3390/microorganisms8091381

29. Saad S.Y., Najjar T.A., Al-Sohaibani M.O. The effect of rebamipide on cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. J Pharmacological Research. 2000;42(1):81-86. DOI: 10.1006/phrs.2000.0662

30. Sakane Y, Yamaguchi M. Retrospective Observational Study on Rebamipide Ophthalmic Suspension on Quality of Life of Dry Eye Disease Patients. J Ophthalmol. 2019;2019:8145731. DOI: 10.1155/2019/8145731

31. Seo G.H., Lee H. Chemopreventive Effect of Rebamipide against Gastric Cancer in Patients who undergo Endoscopic Resection for Early Gastric Neoplasms: A Nationwide Claims Study. Digestion. 2019;100(4):221-228. DOI: 10.1159/000495288

32. Suyama Y., Handa O., Naito Y., Takayama S., Mukai R., Ushiroda C., Majima A., Yasuda-Onozawa Y. et al. Mucus reduction promotes acetyl salicylic acid-induced small intestinal mucosal injury in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2018;498(1):228-233. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.202

33. Tsukamoto H., Mizoshita T., Katano T., Hayashi N., Ozeki K., Ebi M., Shimura T., Mori Y. et al. Preventive effect of rebamipide on N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine-induced gastric carcinogenesis in rats. Exp Toxicol Pathol. 2015;67(3):271-277. DOI: 10.1016/j.etp.2015.01.003

34. Watanabe T., Takeuchi T., Handa O., Sakata Y., Tanigawa T., Shiba M., Naito Y., Higuchi K. et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipide treatment for low-dose aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal damage. PLoS One. 2015;10(4):e0122330. DOI: 10.1371/journal.pone.0122330

35. Yan B., Lu Z., Ge Z., Liu S., Guo X., Tian D., Yang Y., Li X. et al. A Multicenter, Randomized, Controlled Trial of Rebamipide Plus Lansoprazole for the Treatment of Postendoscopic Submucosal Dissection Ulcers. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(1):e00008. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000008

36. Yasuda-Onozawa Y., Handa O., Naito Y., Ushiroda C., Suyama Y., Toyokawa Y., Murakami T., Yasuda T. et al. Rebamipide upregulates mucin secretion of intestinal goblet cells via Akt phosphorylation. Mol Med Rep. 2017;16(6):8216-8222. DOI: 10.3892/mmr.2017.7647

37. Zakaria S., Alaa E.-S. Rebamipide retards CCl4-induced hepatic fibrosis in rats: Possible role for PGE2. J Immunotoxicol. 2016;13(4):453-462. DOI: 10.3109/1547691X.2015.1128022