Доклиническое изучение безопасности и токсикокинетики препарата фенозановой кислоты

Углубленные пострегистрационные исследования фенозановой кислоты, действующего вещества оригинального отечественного лекарственного препарата «Дибуфелон®», разрешенного для медицинского применения у человека, как противоэпилептическое средство, направлены на совершенствование его клинического применения.

Цель - анализ токсических свойств, иммунотоксичности, токсикокинетики и элементов развития лекарственной зависимости, оценка возможных канцерогенных свойств препарата фенозановой кислоты на половозрелых собаках породы бигль при многократном пероральном введении с периодом отсроченного наблюдения.

Материалы и методы. Препарат фенозановой кислоты вводили собакам перорально (контрольная группа животных, 2 самца и 2 самки и 3 экспериментальные группы животных по 5 самцов и 5 самок) в течение 270 сут. в дозах 24, 60 и 120 мг/кг (1; 2,5 и 5 высших терапевтических доз (ВТД) соответственно). Проводили оценку общетоксических свойств, местнораздражающего действия, влияния на иммунокомпетентные органы, элементов развития лекарственной зависимости, возможных канцерогенных свойств, а также основных фармакококинетических параметров (С_max, Т_max, AUC_0-24, MRT, Т_1/2).

Результаты. Препарат фенозановой кислоты не оказывал местнораздражающего, иммунотоксического и канцерогенного действия, не вызывал синдром отмены. При введении препарата преимущественно в средней и максимальной дозах выявлены неврологические и поведенческие отклонения (тремор, единичные случаи незначительного угнетения поведения и отказ от корма). Доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL), не установлена (менее 24 мг/кг). Анализ токсикокинетических данных показал отсутствие кумуляции действующего вещества после многократного перорального введения препарата.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что при применении препарата фенозановой кислоты стоит учитывать возможные побочные эффекты (неврологического и поведенческого характера), которые связаны с непосредственным фармакологическим профилем препарата. Ключевые слова: фенозановая кислота; безопасность; токсикокинетика; доклинические исследования.

1. Бурд С.Г., Лебедева А.В., Пантина Н.В., Рублева Ю.В., Пизова Н.В., Васильев С.В., Белова А.Н., Воробьева О.В. и др. Клинические результаты и перспективы применения фенозановой кислоты у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10):52-59. DOI: 10.17116/jnevro202112110152. EDN: TKWELY.

2. Воронкова К.В., Алиева А.М., Никитин И.Г., Мусина Г.М., Сурская Е.В., Зайцева О.С., Машкевич Н.Г., Гомонова Л.В. и др. Роль фенозановой кислоты в лечении пациентов с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(2):151-157. DOI: 10.17116/jnevro2023123021151. EDN: SSDKMR.

3. Беспалов В.Г., Александров В.А., Корман Д.Б. Антиканцерогенный эффект фенольного антиоксиданта фенозана (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилпропионовой кислоты) на спонтанный канцерогенез у крыс и мышей. Сибирский онкологический журнал. 2012;2(50):52-56. EDN: PBMFBZ.

4. Chasovskaya T.E., Plashchina I.G., Pal’mina N.P. Physicochemical alterations in liposomes induced by low concentrations of synthetic antioxidant potassium phenosan. Dokl Phys Chem. 2013;449:94-97. DOI: 10.1134/S0012501613040106. EDN: RFJVTD.

5. Яковлева А.А., Литвинова С.А., Воронина Т.А., Ивашова Д.М., Касабов К.А., Гущина Е.Е., Морозов С.В., Кудрин В.С. Изучение потенцирования эффектов вальпроевой кислоты и карбамазепина фенозановой кислотой с анализом нейрохимических показателей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(12):31-37. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-12-31-37. EDN: UAYIVL.

6. Мычко Е.Н. Поведение собаки. Пособие для собаководов. Москва: ООО «АКВАРИУМ ПРИНТ», 2004. 160 с.

7. Russell W.M.S, Burch R.L. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.

8. Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., Ежова Е.А., Закалюкина Е.В., и др. Изучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):43-57. DOI: 10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57. EDN: JZGHVP

9. Вавилова В.А., Шекунова Е.В., Джайн Е.А., Балабаньян В.Ю., Озеров А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальное изучение токсических свойств препарата VMU-2012-05 - оригинального ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. Фармация и фармакология. 2021;9(3):205-221. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-205-221. EDN: ZLXJLH.

10. Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Глобенко А.А., Джайн Е.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Изучение безопасности и токсикокинетики препарата эзомепразол в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(2):176-190. DOI:10.30895/2312-7821-2023-11-2-342. EDN: ZLXJLH.

11. Карлина М.В., Косман В.М., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В. Оценка фармакокинетического взаимодействия препарата фенозановой кислоты с препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина на собаках. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):420-433. DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-420-433. EDN: WVBMMZ.

12. Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel.Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.

13. Луговик И.А., Шекунова Е.В. Оценка использования различных формул коррекции интервала QT (QTc) и референтные интервалы ЭКГ у наркотизированных собак породы бигль. Лабораторные животные для научных исследований. 2022;(2):32-43. DOI: 10.29296/2618723X-2022-02-04. EDN: IFUVQE.

14. Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Об оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетики. Трансляционная медицина. 2024;11(4):351-363. DOI: 10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363. EDN: FWCXVC.

15. Löscher W., Potschka H., Rieck S., Tipold A., Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45(10):1228-1239. DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x.

16. Косман В.М., Карлина М.В., Тютина К.В., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В. Доклиническое изучение фармакокинетических процессов ADME фенозановой кислоты в системах in vitro и in vivo. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2022;20(3):297-308. DOI: 10.17816/RCF203297-308. EDN: MJQPAM.

17. Prokopov A.A., Shukil' L.V., Berlyand A.S. Studying the bioavailability of fenozan acid in various medicinal forms. Pharmaceutical chemistry journal. 2006;40(1):1-4. DOI: 10.1007/s11094-006-0046-2. EDN: LJUSTH.

18. Kondratenko S.N., Starodubtsev A.K., Belyakova G.A. HPLC determination and pharmacokinetics of the new original domestic drug Dibufelon®. Pharmaceutical chemistry journal. 2009;43(11):641-643. DOI: 10.1007/s11094-010-0370-4. EDN: LPOAXF.