Стимуляция пролиферации и остеобластической дифференцировки остеогенных предшественников как фармакологические эффекты ресвератрола при гипоэстрогения-индуцированном остеопорозе: структурно-функциональные проявления и возможные механизмы

Цель - исследование изменений микроструктуры и минеральной плотности проксимальных частей бедренной (головка, шейка) и большеберцовой костей при экспериментальном постменопаузальном остеопорозе и его терапии ресвератролом и анализ их возможных механизмов. Материалы и методы. Исследование выполнено на 15 самках крыс Вистар. Модель постменопаузального остеопороза создавали двусторонней овариоэктомией со сроком наблюдения 56 суток. Терапию ресвератролом в экспериментальной группе проводили его ежедневным внутрибрюшинным введением в дозе 2 мг/кг на протяжении такого же срока наблюдения. Проведены гистологическое исследование с компьютерным анализом изображений и морфометрией, абсорбционная рентгеновская денситометрия проксимального эпифиза бедренной и проксимальной половины большеберцовой костей. Результаты. Двусторонняя овариоэктомия у экспериментальных животных - крыс Вистар, приводит через 8 недель к комплексу структурных изменений проксимальных частей бедренной и большеберцовой костей и снижению в них минеральной плотности костной ткани, которые могут быть экстраполированы на остеопоротическое поражение скелета у человека. Ресвератрол в дозе 2 мг/кг обладает остеопротективным и регенераторным эффектами при экспериментальном постменопаузальном остеопорозе. Заключение. Ресвератрол в дозе 2 мг/кг обладает цитопротективным для остеоцитов и остеогенных клеток эффектом, проявляет пролиферативное и коммитирующее в остеобластическом направлении действие на костномозговые стромальные предшественники, ингибируя адипоцитарный путь дифференцировки и обеспечивая этим антиостеопоротический эффект при гипоэстрогении. На основе сопоставлений с данными литературы ключевым фактором, реализующим эффекты ресвератрола, вероятнее, является белок sirt1.

1. Рожинская Л.Я., Луценко А.С. Отчет о международном симпозиуме «Актуальные вопросы лечения пациентов с остеопорозом. Остеопороз и остеопатии. 2021;24(3);33-34. EDN: GTXKDU.

2. Клинические рекомендации «Остеопороз» 2021; 82с. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/87_4

3. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Торопцова Н.В., Алексеева Л.И., Бирюкова Е.В., Гребенникова Т.А., Дзеранова Л.К. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Проблемы эндокринологии. 2017;63(6):392-426. DOI: 10.14341/probl2017636392-426. EDN: YNULGQ.

4. Князькова И.И. Клиническая фармакология бисфосфонатов. Фармакотерапiя. 2014; 5-6(181-182):84-89

5. Корокин М.В., Солдатов В.О., Гудырев О.С., Коклин И.С., Таран Э.И., Мишенин М.О., Корокина Л.В., Кочкаров А.А. и др. Роль метаболизма кортизола в реализации патогенетических звеньев развития остеопороза - обоснование поиска новых фармакотерапевтических мишеней (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(4):457-473. DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-4-0-5. EDN: GWBHAV

6. Трунов К.С., Даниленко А.П., Гудырев О.С., Даниленко Л.М., Покровский М.В., Скачилова С.Я., Чередниченко А.А., Романенко Ю.В. и др. Супрамолекулярный комплекс на основе производных 3-гидроксипиридина предотвращает остеопороз, вызванный дефицитом эстрогенов, ингибируя окислительный стресс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(2):28-35. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-2-28-35. EDN: JGCGCN.

7. Camacho P.M. Metabolic bone diseases. A case based approach. Springer Switzerland, 2019. 270 p.

8. Васильев Г.В., Новиков О.О., Кочкаров В.И., Лукашева О.Б., Писарев Д.И., Киселева Т.С., Фадеева Д.А. Фармакологическая характеристика резвератрола. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2007;(3):97-104. EDN: KCKSRH.

9. Гудырев О.С., Файтельсон А.В., Покровский М.В., Иванов А.В., Коклина Н.Ю., Стабровская Н.В., Ванян А.Ш., Нарыков Р.А., и др. Остеопротективное действие эналаприла, лозартана и резвератрола при экспериментальном остеопорозе. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011;22-2(117):9-17. EDN: TELGBX.

10. Manolagas S.C. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr Rev. 2010;31(3):266-300. DOI: 10.1210/er.2009-0024.

11.

12. Порядин Г.В., Захватов А.Н., Самарина Д.В. Патогенетические механизмы формирования постклимактерического остеопороза и их взаимосвязь с кардиоваскулярной патологией. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(1):144-151. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1-144-151. EDN: JJEVEA.

13. Schrauwen P., Timmers S. Can resveratrol help to maintain metabolic health? Proc Nutr Soc. 2014;73(2):271-277. DOI: 10.1017/S0029665113003856.

14.

15. Долженко А., Рихтер Т., Сагаловски С. Атеросклероз, кальцификация сосудов и понижение плотности костной ткани (остеопороз): Общая сущность патофизиологических механизмов развития заболеваний и поиск новых средств двойной терапии. Атеросклероз. 2016;12(4):44-67. EDN: XQOKOH.

16. Браилова Н.В., Кузнецова В.А., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Старение костной ткани. Российский журнал гериатрической медицины. 2020;(2):147-153. DOI: 10.37586/2686-8636-2-2020-147-153. EDN: UDAFYN.

17. Шишкова В.Н. Ожирение и остеопороз. Остеопороз и остеопатии. 2011;14(1):21-26. DOI: 10.14341/osteo2011121-26.

18. Reid I.R. Relationships between fat and bone. Osteoporos Int. 2008;19(5):595-606. DOI: 10.1007/s00198-007-0492-z.

19. Yousefzadeh N., Kashfi K., Jeddi S., Ghasemi A. Ovariectomized rat model of osteoporosis: a practical guide. EXCLI J. 2020;19:89-107. DOI: 10.17179/excli2019-1990.

20. Bäckesjö C.M., Li Y., Lindgren U., Haldosén L.A. Activation of Sirt1 decreases adipocyte formation during osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells. J Bone Miner Res. 2006;21(7):993-1002. DOI: 10.1359/jbmr.060415.

21. Mizutani K., Ikeda K., Kawai Y., Yamori Y. Resveratrol stimulates the proliferation and differentiation of osteoblastic MC3T3-E1 cells. Biochem Biophys Res Commun. 1998;253(3):859-863. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9870.

22. Bennetau-Pelissero C., Latonnelle K., Sequeira A., Lamothe V. Phytoestrogens, endocrine disrupters from food. Analusis. 2000;28:763-775. DOI: 10.1051/analusis:2000280763.

23. Meng-Yao S., Ying Y., Ling X., Khalid R., Wei X., Hong Z. Dadzein: A review of pharmacological effects. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2016;13(3):117-132. DOI: 10.4314/ajtcam.v13i3.15.

24. Akune T., Ohba S., Kamekura S., Yamaguchi M., Chung U.I., Kubota N., Terauchi Y., Harada Y., et al. PPARgamma insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors. J Clin Invest. 2004;113(6):846-855. DOI: 10.1172/JCI19900.

25. Tintut Y., Morony S., Demer L.L. Hyperlipidemia promotes osteoclastic potential of bone marrow cells ex vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(2): e6-10. DOI: 10.1161/01.ATV.0000112023.62695.7f.

26. Pukhalskaia A.E., Dyatlova A.S., Linkova N.S., Kozlov K.L., Kvetnaia T.V., Koroleva M.V., Kvetnoy I.M. Sirtuins as Possible Predictors of Aging and Alzheimer's Disease Development: Verification in the Hippocampus and Saliva. Bull Exp Biol Med. 2020;169(6):821-824. DOI: 10.1007/s10517-020-04986-4.

27. Пухальская А.Э., Дятлова А.С., Линькова Н.С., Кветной И.М. Сиртуины: роль в регуляции окислительного стресса и патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Успехи физиологических наук. 2021;52(1):90-104. DOI: 10.31857/S0301179821010082. EDN: WNNNKM.

28. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Муркамилова Ж.А., Кудайбергенова И.О., Юсупов Ф.А. Эпигенетические механизмы кардиопротекции: В фокусе - активация сиртуинов. Архивъ внутренней медицины. 2021;11(6):424-432. DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-6-424-432. EDN: TPUAJV.

29. Almeida M., Porter R.M. Sirtuins and FoxOs in osteoporosis and osteoarthritis. Bone. 2019;121:284-292. DOI: 10.1016/j.bone.2019.01.018.

30. Пухальская А.Э., Кветной И.М., Линькова Н.С., Дятлова А.С., Гутоп Е.О., Козлов К.Л., Пальцев М.А. Сиртуины и старение. Успехи физиологических наук. 2022;53(1):16-27. DOI: 10.31857/S0301179821040056. EDN: KUNLXB.

31. Trzeciakiewicz A., Habauzit V., Horcajada M.N. When nutrition interacts with osteoblast function: molecular mechanisms of polyphenols. Nutr Res Rev. 2009;22(1):68-81. DOI: 10.1017/S095442240926402X.

32. Feng J., Liu S., Ma S., Zhao J., Zhang W., Qi W., Cao P., Wang Z., et al. Protective effects of resveratrol on postmenopausal osteoporosis: regulation of SIRT1 NF-κB signaling pathway. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2014;46(12):1024-1033. DOI: 10.1093/abbs/gmu103.

33. Кочкаров, В.И. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия при гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Кубанский научно-медицинский вестник. 2008;(5):86-90. EDN: KKPDSD.

34. Bradamante S., Barenghi L., Villa A. Cardiovascular protective effects of resveratrol. Cardiovasc Drug Rev. 2004;22(3):169-188. DOI: 10.1111/j.1527-3466.2004.tb00139.x.

35. Moon D.K., Kim B.G., Lee A.R., In Choe Y., Khan I., Moon K.M., Jeon R.H., Byun J.H., et al. Resveratrol can enhance osteogenic differentiation and mitochondrial biogenesis from human periosteum-derived mesenchymal stem cells. J Orthop Surg Res. 2020;15(1):203. DOI: 10.1186/s13018-020-01684-9.

36. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039.

37. Wood J.G., Rogina B., Lavu S., Howitz K., Helfand S.L., Tatar M., Sinclair D. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature. 2004;430(7000):686-689. DOI: 10.1038/nature02789.