Иммуномодулирующее действие аналогов тимогена при токсическом поражении печени

Цель - изучить эффекты тимогена и его структурных аналогов на функциональную активность нейтрофилов крови при токсическом поражении печени тетрахлорметаном и солянокислым гидразином. Материалы и методы. Тетрахлорметановую гепатопатию, сопровождающуюся увеличением иммунной реактивности, моделировали 5-кратным внутрижелудочным введением четыреххлористого углерода. Поражение печени гидразином, ассоциированное с иммуносупрессией, вызывали однократным внутрибрюшинным введением гепатотропного яда. Крысам внутрибрюшинно на протяжении 5 дней вводили тимоген (1 мкг/кг) и его структурные аналоги (1,2 мкг/кг). При тетрахлорметановой гепатопатии пептиды вводили одновременно с гепатотропным ядом, при гидразиновой - через 24 часа после интоксикации. Оценивали фагоцитарную и кислородзависимую активности нейтрофилов. Результаты. Установлено, что при поражении печени тетрахлорметаном тимоген не оказывает корригирующего действия на функциональную активность нейтрофилов. Структурные аналоги снижали активность нейтрофилов в условиях гиперактивации иммунной системы. При гидразиновой гепатопатии все пептиды проявляли иммуностимулирующую активность, при большей ее выраженности у структурных аналогов тимогена. Заключение. Модифицированные D-аланином аналоги тимогена оказывают иммуномодулирующее действие при токсических гепатопатиях с разным уровнем иммунной реактивности.

1. Gines P., Krag A., Abraldes J.G., Sola E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398: 1359-1376. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X.

2. Nikitina I.B., Goretova I.V., Fedoseev I.V. Through the Looking Glass of Biotechnology: D-Proteins as Objects of Patent Protection.Russian journal of bioorganic chemistry. 2021;47(5):1014-1019. DOI: 10.1134/S1068162021050320. EDN: ARPLSQ.

3. Deigin V.I., Poluektova E.A., Beniashvili A.G., Kozin S.A., Poluektov Y.M. Development of peptide Biopharmaceuticals in Russia. Pharmaceutics. 2022;14(4):16. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040716

4. Shi Y., Hussain Z., Zhao Y. Promising application of D-amino acids toward clinical therapy.Int J Mol Sci. 2022;23(18):10794. DOI: 10.3390/ijms231810794.

5. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Энциклопедия лекарств. Выпуск 30. Москва, 2022. 1358 с.

6. Chulanova A.A., Smakhtina A.M., Mal G.S., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Smakhtin M.Yu., Kopeykin P.M., Bogomolova E.G. Protective effects of thymogen analogues, modified by D-alanine, in hydrazine liver damage. Research Results in Pharmacology. 2024;10(2):11-16. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.458. EDN: AOWBYB.

7. Chulanova A.A., Smakhtin M.Yu., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Artyushkova E.B., Smakhtina A.M. Reparative and antioxidant effects of new analogues of immunomodulator thymogen in experimental model of liver damage. Bull Exp Biol Med. 2023;175(5):700-703. DOI: 10.1007/s10517-023-05929-5. EDN: MAVTUD.

8. Чуланова А.А., Смахтин М.Ю., Суняйкин К.И., Смахтина А.М. Иммунорегуляторное и гепатотропное действие пептидов Gly-His-Lys и тимогена. Российский иммунологический журнал. 2019;13(2):644-646. DOI: 10.31857/S102872210007000-5. EDN: SSJEVM.

9. Миронов А.Н., под. ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.

10. Фримель Г. Иммунологические методы. Москва: Медицина, 1987. 472 с.

11. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: методические рекомендации. Казань, 1979. 15 с.

12. Deigin V.I., Ksenofontova O.B., Khrushchev A.Yu., Yatskin O.N., Goryacheva A.S., Ivanov V.T. Chemical platform for the preparation of synthetic orally active peptidomimetics with hemoregulating Activity. ChemMedChem. 2016;11(18):1974-1977. DOI: 10.1002/cmdc.201600157

13. Deigin V.I., Vinogradova Y.E., Vinogradov D.L., Krasilshchikova M.S., Ivanov V.T. Thymodepressin-Unforeseen Immunosuppressor. Molecules. 2021;26(21):6550. DOI: 10.3390/molecules26216550.

14. Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н., Бурова О.С., Соколова З.А. Сигнальные TLR/RLR-механизмы иммуномодулирующего действия препаратов ингавирин и тимоген. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(1):60-66. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-60-66. EDN: ENUWKF.

15. Avolio F., Martinotti S., Khavinson V.K., Esposito J.E., Giambuzzi G., Marino A., Mironova E., Pulcini R., et al. Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line.Int J Mol Sci. 2022;23(7):3607. DOI: 10.3390/ijms23073607.

16. Sela M., Zisman E. Different roles of D-amino acids in immune phenomena. FASEB J. 1997;11(6):449-456. DOI: 10.1096/fasebj.11.6.9194525.

17. Morozov V.G., Khavinson V.K. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction.Int J Immunopharmacol. 1997; 19(9-10):501-505. DOI: 10.1016/s0192-0561(97)00058-1.

18. Газатова Н.Д., Юрова К.А., Тодосенко Н.М., Вульф М.А., Литвинова Л.С. Роль иммунных реакций в гомеостазе и патологии печени. Цитология. 2019;61(3):185-197. DOI: 10.1134/S0041377119030052. EDN: YYYKZF.

19. Markose D., Kirkland P., Ramachandran P., Henderson N.C. Immune cell regulation of liver regeneration and repair. J Immunol Regener Med. 2018;2:1-10. DOI: 10.1016/j.regen.2018.03.003.

20. Hashimoto H., Takagi T., Asaeda K., Yasuda T., Kajiwara M., Sugaya T., Mizushima K., Inoue K., et al. D-alanine Inhibits Murine Intestinal Inflammation by Suppressing IL-12 and IL-23 Production in Macrophages. J Crohns Colitis. 2024;18(6):908-919. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad217.