kurskvestЧеловек и его здоровьеHumans and their health1998-57461998-5754Kursk State Medical University10.21626/vestnik/2021-3/06kurskvest-994Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИMEDICOBIOLOGICAL SCIENCESЭкспериментальное исследование возможности снижения кардиотоксических эффектов «Митомицина С» с использованием иммобилизованной формы «Митомицина С» и цитопротектораExperimental study of the possibility of reducing the cardiotoxic effects of “Mitomycin C” using an immobilized form of “Mitomycin C” and cytoprotectorhttps://orcid.org/0000-0003-3627-9747ГладченкоМихаил ПетровичGladchenkoMikhail P.

канд. фарм. наук, старший научный сотрудник НИИ экспериментальной медицины, КГМУ, г. Курск

Cand. Sci. (Pharm.), Senior Researcher at the Research Institute of Experimental Medicine, KSMU, Kursk, Russian Federation

mgladchenko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3777-6622АртюшковаЕлена БорисовнаArtyushkovaElena B.

д-р биол. наук, доцент, профессор кафедры фармакологии, директор НИИ экспериментальной медицины, КГМУ, г. Курск

Dr. Sci. (Biol.), Associate Professor, Professor of the Pharmacology department, Head of the Research Institute of Experimental Medicine, KSMU, Kursk, Russian Federation.

eartyushkova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6620-5170ФроловаОксана ГеннадиевнаFrolovaOxana G.

канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии, КГМУ, г. Курск

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Oncology Department, KSMU, Kursk, Russian Federation

nixonfrol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1712-5005МальГалина СергеевнаMalGalina S.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии, КГМУ, г. Курск

Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Pharmacology department, KSMU, Kursk, Russian Federation

mgalina.2013@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3841-4164ХвостовойВладимир ВладимировичKhvostovoyVladimir V.

канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой онкологии, КГМУ, г. Курск

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Oncology department, KSMU, Kursk, Russian Federation

khvostovojvv@kursksmu.nethttps://orcid.org/0000-0002-5316-571XБыкановаАнна МихайловнаBykanovaAnna M.

ассистент кафедры онкологии, КГМУ, г. Курск

assistant lecturer of the Department of Oncology, KSMU, Kursk, Russian Federation

sv.smit@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0691-6357ЧернятинаМарина АлександровнаChernyatinaMarina A.

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры внутренних болезней № 2, КГМУ, г. Курск

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Internal Medicine No 2, KSMU, Kursk, Russian Federation

mchernyatina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1243-8056ПучакИрина РомановнаPuchakIrina R.

студент, КГМУ, г. Курск

student, KSMU, Kursk, Russian Federation

ira9puchak9@gmail.comКурский государственный медицинский университет (КГМУ)РоссияKursk State Medical University (KSMU)Russian Federation2022290320222514553Copyright © Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Фролова О.Г., Маль Г.С., Хвостовой В.В., Быканова А.М., Чернятина М.А., Пучак И.Р., 20222022Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Фролова О.Г., Маль Г.С., Хвостовой В.В., Быканова А.М., Чернятина М.А., Пучак И.Р.Gladchenko M.P., Artyushkova E.B., Frolova O.G., Mal G.S., Khvostovoy V.V., Bykanova A.M., Chernyatina M.A., Puchak I.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.kursk-vestnik.ru/jour/article/view/994

Цель настоящей работы - изучение в экспериментах на лабораторных крысах возможности уменьшения кардиотоксичности противоопухолевого лекарственного препарата «Митомицин С» путем смешивания его с «Мезогелем» перед введением и использования препарата «Мексикор®» в качестве кардиопротектора. Материалы и методы. Для выполнения исследования были использованы крысы-самцы линии Wistar в количестве 70 особей. Вес тела лабораторных животных на момент начала экспериментального исследования находился в диапазоне от 180 до 220 грамм. Использовалось внутрибрюшинное введение лекарственного препарата «Митомицин С» в дозе 4 мг/кг один раз в начале исследования. В том случае, когда «Митомицин С» вводился вместе с «Мезогелем», перед внутрибрюшным введением в асептических условиях выполнялось соединение препаратов, объем введения «Мезогеля» составлял 10,7 мл/кг. Лекарственный препарат «Мексикор®» применяли в виде внутримышечных инъекций в дозе 60 мг/кг в сутки на протяжении 14 дней. Результаты. После внутрибрюшинного введения препарата «Митомицин С» в дозе 4 мг/кг заметное снижение сократительной способности миокарда крыс при выполнении нагрузочных проб наблюдается только на 14-е сутки. Применение «Митомицина С» в смеси с «Мезогелем» при внутрибрюшинном введении оказывало положительное действие, но полностью не исключало проявление кардиотоксических эффектов «Митомицина С». Наибольшая эффективность была продемонстрирована в группах животных, получавших «Митомицин С» в смеси с «Мезогелем» совместно с цитопротективным препаратом «Мексикор®». Заключение. Установлено, что сочетание иммобилизации «Митомицина С» в «Мезогеле» совместно с применением цитопротективного препарата «Мексикор®» в наибольшей степени устраняют кардиотоксические эффекты «Митомицина С».

The objective of this work was to investigate in experiments on laboratory rats the possibility of reducing the cardiotoxicity of the anticancer drug Mitomycin C by mixing it with Mesogel before injection and using Mexicor® as a cardioprotective agent. Materials and methods. To carry out the study, 70 male Wistar rats were used. The body weight of laboratory animals at the beginning of the experimental study ranged from 180 to 220 grams. Intraperitoneal administration of Mitomycin C at a dose of 4 mg/kg once at the start of the study was used. When Mitomycin C was administered together with Mesogel, the drugs were combined under aseptic conditions before intraperitoneal administration, and Mesogel was administered at a volume of 10.7 ml/kg. The drug Mexicor® was administered in the form of intramuscular injections at a dose of 60 mg/kg per day for 14 days. Results. After intraperitoneal injection of the drug "Mitomycin C" at a dose of 4 mg / kg, a noticeable decrease in the contractility of the rat myocardium during exercise tests was observed only on the 14th day. The use of "Mitomycin C" mixed with "Mesogel" during intraperitoneal administration had a positive effect, but did not completely exclude the manifestation of the cardiotoxic effects of "Mitomycin C". The greatest efficiency was demonstrated in groups of animals that received "Mitomycin C" in a mixture with "Mesogel" together with the cytoprotective drug "Mexicor®". Conclusion. The combination of "Mitomycin C" immobilisation in "Mesogel" together with the cytoprotective drug "Mexicor®" was found to eliminate the cardiotoxic effects of "Mitomycin C" to the greatest extent.

«Митомицин С»кардиотоксичность«Мезогель»«Мексикор®»крысывнутрибрюшное введение"Mitomycin C"cardiotoxicity"Mesogel""Mexicor®"ratsintra-abdominal administrationReferencesГендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Cовременный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017;(3):145-154. DOI: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.Gendlin G.E., Emelina E.I., Nikitin I.G., Vasyuk Yu.A. Modern view on cardiotoxicity of chemotherapeutics in oncology including anthracyclines.Russian Journal of Cardiology. 2017;(3):145-154. (in Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154Alexandre J., Cautela J., Ederhy S., Damaj G.L., Salem J.E., Barlesi F., Farnault L., Charbonnier A. et al. Cardiovascular Toxicity Related to Cancer Treatment: A Pragmatic Approach to the American and European Cardio-Oncology Guidelines. J Am Heart Assoc. 2020;9(18):e018403. DOI: 10.1161/JAHA.120.018403Alexandre J., Cautela J., Ederhy S., Damaj G.L., Salem J.E., Barlesi F., Farnault L., Charbonnier A. et al. Cardiovascular Toxicity Related to Cancer Treatment: A Pragmatic Approach to the American and European Cardio-Oncology Guidelines. J Am Heart Assoc. 2020;9(18):e018403. DOI: 10.1161/JAHA.120.018403Armenian S.H., Armstrong G.T., Aune G., Chow E.J., Ehrhardt M.J., Ky B., Moslehi J, Mulrooney DA, Nathan PC, Ryan TD, van der Pal HJ, van Dalen EC, Kremer L.C.M. Cardiovascular Disease in Survivors of Childhood Cancer: Insights Into Epidemiology, Pathophysiology, and Prevention. J Clin Oncol. 2018;36(21):2135-2144. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.3920Armenian S.H., Armstrong G.T., Aune G., Chow E.J., Ehrhardt M.J., Ky B., Moslehi J, Mulrooney DA, Nathan PC, Ryan TD, van der Pal HJ, van Dalen EC, Kremer L.C.M. Cardiovascular Disease in Survivors of Childhood Cancer: Insights Into Epidemiology, Pathophysiology, and Prevention. J Clin Oncol. 2018;36(21):2135-2144. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.3920Schlitt A., Jordan K., Vordermark D., Schwamborn J., Langer T., Thomssen C. Cardiotoxicity and oncological treatments. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(10): 161-168. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0161Schlitt A., Jordan K., Vordermark D., Schwamborn J., Langer T., Thomssen C. Cardiotoxicity and oncological treatments. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(10): 161-168. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0161Bovelli D., Plataniotis G., Roila F., ESMO Guidelines Working Group. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v277-282. DOI: 10.1093/annonc/mdq200Bovelli D., Plataniotis G., Roila F., ESMO Guidelines Working Group. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v277-282. DOI: 10.1093/annonc/mdq200Brana I., Tabernero J. Cardiotoxicity. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 7):vii173-179. DOI: 10.1093/annonc/mdq295Brana I., Tabernero J. Cardiotoxicity. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 7):vii173-179. DOI: 10.1093/annonc/mdq295Kamphuis J.A.M., Linschoten M., Cramer M.J., Gort E.H., van Rhenen A., Asselbergs F.W., Doevendans P.A., Teske A.J. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction of Nonanthracycline Chemotherapeutics: What Is the Evidence? JACC CardioOncol. 2019;1(2):280-290. DOI: 10.1016/j.jaccao.2019.09.007Kamphuis J.A.M., Linschoten M., Cramer M.J., Gort E.H., van Rhenen A., Asselbergs F.W., Doevendans P.A., Teske A.J. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction of Nonanthracycline Chemotherapeutics: What Is the Evidence? JACC CardioOncol. 2019;1(2):280-290. DOI: 10.1016/j.jaccao.2019.09.007Oliveira G.H., Qattan M.Y., Al-Kindi S., Park S.J. Advanced heart failure therapies for patients with chemotherapy-induced cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2014;7(6):1050-1058. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001292Oliveira G.H., Qattan M.Y., Al-Kindi S., Park S.J. Advanced heart failure therapies for patients with chemotherapy-induced cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2014;7(6):1050-1058. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001292Cautela J., Lalevée N., Ammar C., Ederhy S., Peyrol M., Debourdeau P., Serin D., Le Dolley Y. et al. Management and research in cancer treatment-related cardiovascular toxicity: Challenges and perspectives.Int J Cardiol. 2016;(224):366-375. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.09.046Cautela J., Lalevée N., Ammar C., Ederhy S., Peyrol M., Debourdeau P., Serin D., Le Dolley Y. et al. Management and research in cancer treatment-related cardiovascular toxicity: Challenges and perspectives.Int J Cardiol. 2016;(224):366-375. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.09.046Dorr R.T., Shipp N.G., Liddil J.D., Iyengar B.S., Kunz K.R., Remers W.A. Cardiotoxicity of mitomycin A, mitomycin C, and seven N7 analogs in vitro. Cancer Chemother Pharmacol. 1992;31(1):1-5. DOI: 10.1007/BF00695986Dorr R.T., Shipp N.G., Liddil J.D., Iyengar B.S., Kunz K.R., Remers W.A. Cardiotoxicity of mitomycin A, mitomycin C, and seven N7 analogs in vitro. Cancer Chemother Pharmacol. 1992;31(1):1-5. DOI: 10.1007/BF00695986Lancellotti P., Suter T.M., López-Fernández T., Galderisi M., Lyon A.R., Van der Meer P., Cohen Solal A., Zamorano J.L. et al. Cardio-Oncology Services: rationale, organization, and implementation. Eur Heart J. 2019;40(22):1756-1763. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy453Lancellotti P., Suter T.M., López-Fernández T., Galderisi M., Lyon A.R., Van der Meer P., Cohen Solal A., Zamorano J.L. et al. Cardio-Oncology Services: rationale, organization, and implementation. Eur Heart J. 2019;40(22):1756-1763. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy453Звягин И.Н., Фролова О.Г., Липатов В.А., Хвостовой В.В., Инархов М.А. Влияние лекарственных препаратов, депонированных в средстве «Мезогель», на его противоспаечную активность в эксперименте. Современные проблемы науки и образования. 2018;(6):89Zvyagin I.N., Frolova O.G., Lipatov V.A., Khvostovoy V.V., Inarkhov M.A. The influence of drugs deposited in the "Mesogel" agent on its anti-adhesion activity in the experiment. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2018;(6):89. (in Russ.)Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(1):19-28. DOI: 10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28Shekunova E.V., Kovaleva M.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Dose selection in preclinical studies: cross-species dose conversion. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(1):19-28. (in Russ.). DOI: 10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28Губанов К.К., Ковалёв Г.В., Паперна А.А. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на различных моделях ишемии миокарда. Фармакология и токсикология. 1991;54(4):21-23Gubanov K.K., Kovalev G.V., Paperna A.A.Comparative evaluation of the anti-ischemic action of verapamil in various models of myocardial ischemia. Farmakologiya i toksikologiya. 1991;54(4):21-23. (in Russ.)Фролова О.Г., Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Хвостовой В.В., Колесникова А.М., Артюшкова Е.В., Чернятина М.А. Проблема кардиотоксичности цисплатина и возможности преодоления с использованием иммобилизованной формы цисплатина и цитопротектора. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5):118Frolova O.G., Gladchenko M.P., Artyushkova E.B., Khvostovoy V.V., Kolesnikova A.M., Artyushkova E.V., Chernyatina M.A. The problem of cisplatin cardiotoxicity and the possibility of overcoming with the use of an immobilized form of cisplatin and a cytoprotector. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2016;(5):118. (in Russ.)Dolci A., Dominici R., Cardinale D., Sandri M.T., Panteghini M. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use. Am J Clin Pathol. 2008;130(5):688-695. DOI: 10.1309/AJCPB66LRIIVMQDRDolci A., Dominici R., Cardinale D., Sandri M.T., Panteghini M. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use. Am J Clin Pathol. 2008;130(5):688-695. DOI: 10.1309/AJCPB66LRIIVMQDRКлебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В., Пензулаева О.Б., Тепляшин А.С., Толстых М.П., Проморенко В.К. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина. Вопросы медицинской химии. 2001;(3):288-300Klebanov G.I., Lyubitskiy O.B., Vasil’yeva O.V., Klimov Yu.V., Penzulayeva O.B., Teplyashin A.S., Tolstykh M.P., Promorenko V.K. et al. Antioxidant properties of analogues of 3-oxypyridine: mexidol, emoxipin, proxipin. Voprosy meditsinskoy khimii. 2001;47(3):288-300 (in Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.