kurskvestЧеловек и его здоровьеHumans and their health1998-57461998-5754Kursk State Medical University10.21626/vestnik/2020-3/04kurskvest-843Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEВлияние злоупотребления алкоголем на развитие острого небилиарного панкреатита у носителей полиморфного варианта rs7674870 гена SLC7A11 A>GThe effect of alcohol abuse on the risk of acute non-biliary pancreatitis in carriers of the polymorphism rs7674870 gene SLC7A11 A>Ghttps://orcid.org/0000-0002-7781-3793СамгинаТатьяна АлександровнаSamginaTatyana A.

канд. мед. наук, доцент кафедры хирургических болезней № 2

PhD in Medicine, Associate Professor of the Department of Surgical Diseases No. 2

tass@list.ruКурский государственный медицинский университетРоссияKursk State Medical UniversityRussian Federation202021092021033036Copyright © Самгина Т.А., 20212021Самгина Т.А.Samgina T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.kursk-vestnik.ru/jour/article/view/843Цель исследования

Цель исследования: определить совместный вклад однонуклеотидного полиморфизма rs7674870 гена SLC7A11 A>G и злоупотребления алкоголем в развитие острого панкреатита.

Материалы и методы

Материалы и методы. Материалом для исследования послужили образцы ДНК, полученные от 469 неродственных больных острым небилиарным панкреатитом и 572 неродственных индивидов без заболеваний ЖКТ. Средний возраст больных составил 48,9±13,1 года, здоровых лиц - 47,8±12,1 года. Диагноз ОНП устанавливался с использованием общеклинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. При анкетировании участников исследования проводилась оценка употребления алкоголя. Участники исследования подразделялись на две группы. В зависимости от количества: (1) лица, потреблявшие алкоголь менее 200 г в неделю и (2) более 200 г в неделю. По частоте: (1) лица, потребляющие алкоголь от 1 до 2 дней в месяц или реже и (2) 1 или более дней в неделю. По длительности: (1) лица с продолжительностью употребления алкоголя до 10 лет и (2) в течение 10 или более лет. У всех обследуемых проводился забор венозной крови для проведения молекулярно-генетического анализа. Геномную ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов на амплификаторе CFX96Bio-Rad Laboratories (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays фирмы Applied Biosystems (США). Ассоциации аллелей и генотипов с риском развития панкреатита оценивали по величине отношения шансов (OR). Статистический анализ осуществлялся с использованием программы Statistica 10 (StatSoft, США), SNPstats.

Результаты

Результаты. Ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs7674870 гена SLC7A11 A/G с риском развития ОНП мы не обнаружили. Однако проведенный анализ генотип-среда установил связь генотипа G/G SLC7А11 А/G rs7674870 с пониженным риском развития ОНП при отсутствии злоупотребления алкогольными напитками по частоте (OR=0,54, 95% CI= 0,31-0,96, Р=0,02), длительности (OR=0,66, 95% CI=0,44-0,99, Р=0,03) и объему (OR=0,63, 95% CI=0,41-0,97, Р=0,01).

Заключение

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что у носителей генотипа G/G SLC7А11 А/G rs7674870 при умеренном употреблении алкоголя происходит компенсация патологических изменений, которые могут привести к развитию ОНП.

The aim was to determine the contribution of the rs7674870 single nucleotide polymorphism of the SLC7A11 A>G gene and alcohol abuse to the risk of acute pancreatitis.

Materials and methods

Materials and methods. The material for the study was DNA samples obtained from 469 unrelated patients with acute non-biliary pancreatitis and 572 unrelated individuals without gastrointestinal diseases. The average age of the patients was 48.9 ± 13.1, healthy individuals - 47.8 ± 12.1. The diagnosis and severity of ANP were based on clinical symptoms, laboratory and instrumental methods of investigation. The study participants were divided into two groups depending on the amount of alcohol consumed per week: (1) - less than 200 g per week and (2) - more than 200 g per week; according to frequency: (1) - 1 to 2 days a month or less and (2) - 1 or more days a week; and duration: (1) - up to 10 years and (2) - for 10 or more years. Genomic DNA was purified from the thawed blood samples by phenol chloroform extraction method. Genotyping was performed by real-time PCR by discriminating alleles using TaqMan probes on a CFX96 Bio-Rad Laboratories amplifier (USA) using commercial TaqMan SNP Genotyping Assays reagent kits from Applied Biosystems (USA). Associations of alleles and genotypes with a risk of ANP were evaluated by the odds ratio (OR). Statistical analysis was performed with Statistica 10 (StatSoft, USA), SNPstats.

Results

Results. We did not find any association of the rs7674870 single nucleotide polymorphism of the SLC7A11 A/G gene with the risk of ANP. However, the genotype-environment analysis revealed an association between the G/G SLC7A11 A/G rs7674870 genotype with a reduced risk of ANP in the absence of alcohol abuse in terms of frequency (OR=0.54, 95% CI=0.31-0.96, Р=0.02), duration (OR=0.66, 95% CI=0.44-0.99, Р=0.03), and amount of alcohol consumed per week (OR=0.63, 95% CI=0.41-0.97, Р=0.01).

Conclusion

Conclusion. The results obtained may indicate that, in carriers of the G/G SLC7A11 A/G rs7674870 genotype, moderate consumption of alcohol compensates for pathological changes that can lead to the development of ANP.

острый небилиарный панкреатитзлоупотребление алкоголемполиморфизм rs7674870 гена SLC7А11 А/Gacute non-biliary pancreatitisalcohol abusers7674870 polymorphism of the SLC7A11 A/G geneReferencesВинник Ю.С., Черданцев, Д.В., Первова, О.В., Титова, Н.М., Коноваленко, А.Н., Еремеев, Д.П. Возможности метаболической антигипоксантной терапии у больных острым панкреатитом. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2003;3:62-69Винник Ю.С., Черданцев, Д.В., Первова, О.В., Титова, Н.М., Коноваленко, А.Н., Еремеев, Д.П. Возможности метаболической антигипоксантной терапии у больных острым панкреатитом. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2003;3:62-69Власов А.П., Митрошин А.Н., Никольский В.И., Суслов А.В., Муратова, Т.А. Основы эффективности антиоксидантной терапии при остром панкреатите (экспериментальное исследование). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(3):14-18. DOI: 10.21292/2078-5658-2016-13-3-14-18Власов А.П., Митрошин А.Н., Никольский В.И., Суслов А.В., Муратова, Т.А. Основы эффективности антиоксидантной терапии при остром панкреатите (экспериментальное исследование). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(3):14-18. DOI: 10.21292/2078-5658-2016-13-3-14-18Клюйко Д.А., Корик В.Е., Жидков С.А. Применение цитофлавина в комплексном лечении острого панкреатита. Новости хирургии. 2012;20(3):22-27Клюйко Д.А., Корик В.Е., Жидков С.А. Применение цитофлавина в комплексном лечении острого панкреатита. Новости хирургии. 2012;20(3):22-27Лазаренко В.А., Антонов А.Е. Современное состояние проблемы вредных привычек как фактора риска развития панкреатита. Социальные аспекты здоровья населения. 2017;3(55):8. DOI: 10.21045/2071-5021-2017-55-3-8Лазаренко В.А., Антонов А.Е. Современное состояние проблемы вредных привычек как фактора риска развития панкреатита. Социальные аспекты здоровья населения. 2017;3(55):8. DOI: 10.21045/2071-5021-2017-55-3-8Микаелян П.К., Локтионов А.Л., Караулов А.В., Назаренко П.М., Тарасов О.Н. Комбинированная иммуномодулирующая, антиоксидантная и мембранопротекторная терапия при различных формах острого экспериментального панкреатита. Медицинская иммунология. 2017;19(S):68Микаелян П.К., Локтионов А.Л., Караулов А.В., Назаренко П.М., Тарасов О.Н. Комбинированная иммуномодулирующая, антиоксидантная и мембранопротекторная терапия при различных формах острого экспериментального панкреатита. Медицинская иммунология. 2017;19(S):68Apte M.V., Pirola R.C., Norton I.D., Wilson J.S. Alcohol and the pancreas. Addict Biol. 1998;3(2):137-150. DOI: 10.1080/13556219872209.Apte M.V., Pirola R.C., Norton I.D., Wilson J.S. Alcohol and the pancreas. Addict Biol. 1998;3(2):137-150. DOI: 10.1080/13556219872209.Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G., Johnson C.D., Sarr M.G., Vege S.S., Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302779Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G., Johnson C.D., Sarr M.G., Vege S.S., Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302779Bannai S., Ishii T. Transport of cystine and cysteine and cell growth in cultured human diploid fibroblasts: effect of glutamate and homocysteate. J Cell Physiol. 1982;112(2): 265-272. DOI: 10.1002/jcp.1041120216Bannai S., Ishii T. Transport of cystine and cysteine and cell growth in cultured human diploid fibroblasts: effect of glutamate and homocysteate. J Cell Physiol. 1982;112(2): 265-272. DOI: 10.1002/jcp.1041120216Burim R.V., Canalle R., Martinelli A., Takahashi C.S. Polymorphisms in glutathione S-transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics. Mutagenesis. 2004;19(4):291-298. DOI: 10.1093/mutage/geh034Burim R.V., Canalle R., Martinelli A., Takahashi C.S. Polymorphisms in glutathione S-transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics. Mutagenesis. 2004;19(4):291-298. DOI: 10.1093/mutage/geh034Chen R., Wang J., Tang S., Zhang Y., Lv X., Wu S., Chen D. Association of polymorphisms in drug transporter genes (SLCO1B1 and SLC10A1) and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Chinese cohort. Tuberculosis (Edinb). 2015;95(1):68-74. DOI: 10.1016/j.tube.2014.11.004Chen R., Wang J., Tang S., Zhang Y., Lv X., Wu S., Chen D. Association of polymorphisms in drug transporter genes (SLCO1B1 and SLC10A1) and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Chinese cohort. Tuberculosis (Edinb). 2015;95(1):68-74. DOI: 10.1016/j.tube.2014.11.004Dellinger E.P., Forsmark C.E., Layer P., Lévy P., Maraví-Poma E., Petrov M.S., Windsor J.A., Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education Alliance (PANCREA). Determinant-based classification of acute pancreatitis severity: an international multidisciplinary consultation. Ann Surg. 2012;256(6):875-880. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318256f778Dellinger E.P., Forsmark C.E., Layer P., Lévy P., Maraví-Poma E., Petrov M.S., Windsor J.A., Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education Alliance (PANCREA). Determinant-based classification of acute pancreatitis severity: an international multidisciplinary consultation. Ann Surg. 2012;256(6):875-880. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318256f778DeSalvo K.B., Olson R., Casavale K.O. Dietary guidelines for Americans. JAMA. 2016; 315(5):457-458. DOI: 10.1001/jama.2015.18396DeSalvo K.B., Olson R., Casavale K.O. Dietary guidelines for Americans. JAMA. 2016; 315(5):457-458. DOI: 10.1001/jama.2015.18396DeSalvo K. B. Public Health 3.0: applying the 2015-2020 Dietary Guidelines for Americans. Public Health Rep. 2016;131(4):518-521. DOI: 10.1177/0033354916662207DeSalvo K. B. Public Health 3.0: applying the 2015-2020 Dietary Guidelines for Americans. Public Health Rep. 2016;131(4):518-521. DOI: 10.1177/0033354916662207Ferreira A.D.F., Bartelega J.A., Urbano H.C. Acute pancreatitis gravity predictive factors: which and when to use them? Arq Bras Cir Dig. 2015;28(3): 207-211. DOI: 10.1590/S0102-67202015000300016Ferreira A.D.F., Bartelega J.A., Urbano H.C. Acute pancreatitis gravity predictive factors: which and when to use them? Arq Bras Cir Dig. 2015;28(3): 207-211. DOI: 10.1590/S0102-67202015000300016Furtwængler N.A.F.F., de Visser R.O. Lack of international consensus in low-risk drinking guidelines. Drug Alcohol Rev. 2013;32(1):11-18. DOI: 10.1111/j.1465-3362.2012.00475.xFurtwængler N.A.F.F., de Visser R.O. Lack of international consensus in low-risk drinking guidelines. Drug Alcohol Rev. 2013;32(1):11-18. DOI: 10.1111/j.1465-3362.2012.00475.xHennig S., Naiker S., Reddy T., Egan D., Kellerman T., Wiesner L., Owen A., McIlleron H. et al. Effect of SLCO1B1 polymorphisms on rifabutin pharmacokinetics in African HIV-infected patients with tuberculosis. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2016;60(1):617-620. DOI: 10.1128/AAC.01195-15Hennig S., Naiker S., Reddy T., Egan D., Kellerman T., Wiesner L., Owen A., McIlleron H. et al. Effect of SLCO1B1 polymorphisms on rifabutin pharmacokinetics in African HIV-infected patients with tuberculosis. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2016;60(1):617-620. DOI: 10.1128/AAC.01195-15Huang T.J., Li D., Weatherly J., Gout P.W., Wolff R.A., Javle M.M. Prognostic significance of xCT gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC) treated with gemcitabine (GEM) plus platinum analogues (PLAT). Journal of Clinical Oncology. 2010;28(15):4065-4065. DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4065Huang T.J., Li D., Weatherly J., Gout P.W., Wolff R.A., Javle M.M. Prognostic significance of xCT gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC) treated with gemcitabine (GEM) plus platinum analogues (PLAT). Journal of Clinical Oncology. 2010;28(15):4065-4065. DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4065Kim S.H., Kim S.H., Lee J.H. Lee B.H., Kim Y.S., Park J.S., Jee, Y.K. Polymorphisms in drug transporter genes (ABCB1, SLCO1B1 and ABCC2) and hepatitis induced by antituberculosis drugs. Tuberculosis (Edinb). 2012;92(1):100-104. DOI: 10.1016/j.tube.2011.09.007Kim S.H., Kim S.H., Lee J.H. Lee B.H., Kim Y.S., Park J.S., Jee, Y.K. Polymorphisms in drug transporter genes (ABCB1, SLCO1B1 and ABCC2) and hepatitis induced by antituberculosis drugs. Tuberculosis (Edinb). 2012;92(1):100-104. DOI: 10.1016/j.tube.2011.09.007Koppula P., Zhang Y., Shi J., Li W., Gan B. The glutamate/cysteine antiporter SLC7A11/xCT enhances cancer cell dependency on glucose by exporting glutamate. J Biol Chem. 2017;292(34):14240-14249. DOI: 10.1074/jbc.M117.798405Koppula P., Zhang Y., Shi J., Li W., Gan B. The glutamate/cysteine antiporter SLC7A11/xCT enhances cancer cell dependency on glucose by exporting glutamate. J Biol Chem. 2017;292(34):14240-14249. DOI: 10.1074/jbc.M117.798405Lim J.K., Delaidelli A., Minaker S.W., Zhang H.F., Colovic M., Yang H., Leprivier G. Cystine/glutamate antiporterxCT (SLC7A11) facilitates oncogenic RAS transformation by preserving intracellular redox balance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(19):9433-9442. DOI: 10.1073/pnas.1821323116Lim J.K., Delaidelli A., Minaker S.W., Zhang H.F., Colovic M., Yang H., Leprivier G. Cystine/glutamate antiporterxCT (SLC7A11) facilitates oncogenic RAS transformation by preserving intracellular redox balance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(19):9433-9442. DOI: 10.1073/pnas.1821323116Liguori I., Russo G., Curcio F., Bulli G., Aran L., Della-Morte D., Gergiulo G., Testa G. et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clinical interventions in aging. 2018;13:757-772. DOI: 10.2147/CIA.S158513Liguori I., Russo G., Curcio F., Bulli G., Aran L., Della-Morte D., Gergiulo G., Testa G. et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clinical interventions in aging. 2018;13:757-772. DOI: 10.2147/CIA.S158513Lutgen V., Resch J., Qualmann K. Raddatz N.J., Panhans C., Olander E.M., Kong L., Choi S. et al. Behavioral Assessment of Acute Inhibition of System xc(-) in rats. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(24):4637-4647. DOI: 10.1007/s00213-014-3612-4Lutgen V., Resch J., Qualmann K. Raddatz N.J., Panhans C., Olander E.M., Kong L., Choi S. et al. Behavioral Assessment of Acute Inhibition of System xc(-) in rats. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(24):4637-4647. DOI: 10.1007/s00213-014-3612-4Okuno S., Sato H., Kuriyama-Matsumura K., Tamba M., Wang H., Sohda S., Sohda S., Hamada H. et al. Role of cystine transport in intracellular glutathione level and cisplatin resistance in human ovarian cancer cell lines. Br J Cancer. 2003;88(6):951-956. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600786Okuno S., Sato H., Kuriyama-Matsumura K., Tamba M., Wang H., Sohda S., Sohda S., Hamada H. et al. Role of cystine transport in intracellular glutathione level and cisplatin resistance in human ovarian cancer cell lines. Br J Cancer. 2003;88(6):951-956. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600786Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M., Bushueva O.Y., Ivanov, V.P. Alcohol consumption and cigarette smoking are impoAlcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in me. Pancreas. 2017;46(2):230-236. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000729Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M., Bushueva O.Y., Ivanov, V.P. Alcohol consumption and cigarette smoking are impoAlcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in me. Pancreas. 2017;46(2):230-236. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000729Sand J., Välikoski A., Nordback I. Alcohol consumption in the country and hospitalizations for acute alcohol pancreatitis and liver cirrhosis during a 20-year period. Alcohol Alcohol. 2009;44(3):321-325. DOI: 10.1093/alcalc/agn121Sand J., Välikoski A., Nordback I. Alcohol consumption in the country and hospitalizations for acute alcohol pancreatitis and liver cirrhosis during a 20-year period. Alcohol Alcohol. 2009;44(3):321-325. DOI: 10.1093/alcalc/agn121Sies H., Berndt C., Jones D.P. Oxidative stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715-748. DOI: 10.1146/annurev-biochem-061516-045037Sies H., Berndt C., Jones D.P. Oxidative stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715-748. DOI: 10.1146/annurev-biochem-061516-045037Verlaan M., teMorsche R.H., Roelofs H.M.J., Laheij R.J.F., Jansen J.B.M.J., Peters W.H.M., Drenth J.PH. Glutathione S-transferase mu null genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis. Am J Med Genet A. 2003;120A(1):34-39. DOI: 10.1002/ajmg.a.20010Verlaan M., teMorsche R.H., Roelofs H.M.J., Laheij R.J.F., Jansen J.B.M.J., Peters W.H.M., Drenth J.PH. Glutathione S-transferase mu null genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis. Am J Med Genet A. 2003;120A(1):34-39. DOI: 10.1002/ajmg.a.20010Wang W., Cai Y., Deng G., Yang Q., Tang P., Wu M., Yu Z., Yang F. et al..Allelic-Specific Regulation of xCT Expression Increases Susceptibility to Tuberculosis by Modulating microRNA-mRNA Interactions. mSphere. 2020;5(2):e00263-20. DOI: 10.1128/mSphere.00263-20Wang W., Cai Y., Deng G., Yang Q., Tang P., Wu M., Yu Z., Yang F. et al..Allelic-Specific Regulation of xCT Expression Increases Susceptibility to Tuberculosis by Modulating microRNA-mRNA Interactions. mSphere. 2020;5(2):e00263-20. DOI: 10.1128/mSphere.00263-20

The authors declare that there are no conflicts of interest present.