kurskvestЧеловек и его здоровьеHumans and their health1998-57461998-5754Kursk State Medical University10.21626/vestnik/2024-4/01CXVVINkurskvest-1357Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИMEDICOBIOLOGICAL SCIENCESДоклиническое изучение безопасности и токсикокинетики препарата фенозановой кислотыPreclinical evaluation of phenosanic acid safety and toxicokineticshttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВера МихайловнаKosmanVera M.

канд. фарм. наук, рук-ль химико-аналитической лаборатории, АО «НПО “ДОМ ФАРМАЦИИ”», г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл.

Cand Sci. (Pharm.), Head of analytical laboratory, RMC “HOME OF PHARMACY”, Moscow, Russian Federation

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМарина ВалерьевнаKarlinaMarina V.

канд. биол. наук, рук-ль отдела технологии, кинетики и анализа лекарственных средств, АО «НПО “ДОМ ФАРМАЦИИ”», г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл

Cand. Sci. (Biol.), Head of department of technology, kinetics and analysis of drugs, «RMC «HOME OF PHARMACY», Kuzmolovsky urban-type settlement, Russian Federation0000-0002-6292-8934

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1448-921XМазукинаЕлизавета ВладимировнаMazukinaElizaveta V.

зам. рук-ля отдела экспериментальной фармакологии и токсикологии, АО НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл.

Head deputy of Department of Experimental pharmacology and toxicology, RMC «HOME OF PHARMACY»

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8514-792XМорозовСергей ВикторовичMorozovSergei V.

канд. мед. наук, директор по развитию, ООО «ПИК-ФАРМА», г. Москва

Cand. Sci. (Med), development director, LLC “PIQ-PHARMA”, Moscow, Russian Federation

morozov_s@pikfarma.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5138-5519ГущинаЕвгения ЕвгеньевнаGushchinaEugenia E.

специалист по медицинской информации, ООО «ПИК-ФАРМА», г. Москва

medical information specialist, LLC “PIQ-PHARMA”, Moscow, Russian Federation

guschina_e@pikfarma.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9586-4298ЖуравскаяНаталия ВикторовнаZhuravskayaNatalia V.

рук-ль медицинского отдела, ООО «ПИК-ФАРМА», г. Москва

Head of medical department, LLC “PIQ-PHARMA”, Moscow, Russian Federation

zhuravskaya@pikfarma.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМарина НиколаевнаMakarovaMarina N.

д-р мед. наук, директор, АО «НПО “ДОМ ФАРМАЦИИ”», г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл.

Dr. Sci. (Med.), Director, «RMC «HOME OF PHARMACY», Kuzmolovsky urban-type settlement, Russian Federation

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВалерий ГеннадиевичMakarovValery G.

д-р мед. наук, профессор, науч. рук-ль АО «НПО “ДОМ ФАРМАЦИИ”», г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл.

 

Dr. Sci. (Med.), Professor, Scientific supervisor, «RMC «HOME OF PHARMACY», Kuzmolovsky urban-type settlement, Russian Federation

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение “ДОМ ФАРМАЦИИ”»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY” (RMC “HOME OF PHARMACY”)Russian FederationООО «ПИК-ФАРМА»РоссияLLC “PIQ-PHARMA”Russian Federation202429122024244421Copyright © Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20252025Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Morozov S.V., Gushchina E.E., Zhuravskaya N.V., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.kursk-vestnik.ru/jour/article/view/1357

Углубленные пострегистрационные исследования фенозановой кислоты, действующего вещества оригинального отечественного лекарственного препарата «Дибуфелон®», разрешенного для медицинского применения у человека, как противоэпилептическое средство, направлены на совершенствование его клинического применения.

Цель - анализ токсических свойств, иммунотоксичности, токсикокинетики и элементов развития лекарственной зависимости, оценка возможных канцерогенных свойств препарата фенозановой кислоты на половозрелых собаках породы бигль при многократном пероральном введении с периодом отсроченного наблюдения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Препарат фенозановой кислоты вводили собакам перорально (контрольная группа животных, 2 самца и 2 самки и 3 экспериментальные группы животных по 5 самцов и 5 самок) в течение 270 сут. в дозах 24, 60 и 120 мг/кг (1; 2,5 и 5 высших терапевтических доз (ВТД) соответственно). Проводили оценку общетоксических свойств, местнораздражающего действия, влияния на иммунокомпетентные органы, элементов развития лекарственной зависимости, возможных канцерогенных свойств, а также основных фармакококинетических параметров (Сmax, Тmax, AUC0-24, MRT, Т1/2).

Результаты

Результаты. Препарат фенозановой кислоты не оказывал местнораздражающего, иммунотоксического и канцерогенного действия, не вызывал синдром отмены. При введении препарата преимущественно в средней и максимальной дозах выявлены неврологические и поведенческие отклонения (тремор, единичные случаи незначительного угнетения поведения и отказ от корма). Доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL), не установлена (менее 24 мг/кг). Анализ токсикокинетических данных показал отсутствие кумуляции действующего вещества после многократного перорального введения препарата.

Заключение

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что при применении препарата фенозановой кислоты стоит учитывать возможные побочные эффекты (неврологического и поведенческого характера), которые связаны с непосредственным фармакологическим профилем препарата. Ключевые слова: фенозановая кислота; безопасность; токсикокинетика; доклинические исследования.

Detailed post-marketing studies of phenosanoic acid, the active ingredient of the original domestic medicinal product Dibufelon®, approved for human medical use as an antiepileptic agent, are aimed at improving its clinical use.

Objective - analysis of toxic properties, immunotoxicity, toxicokinetics and elements of drug dependence development, assessment of possible carcinogenic properties of phenosanoic acid in sexually mature beagle dogs with repeated oral administration with a period of delayed observation.

Materials and methods

Materials and methods. Phenosanoic acid was administered orally to dogs (control group of animals, 2 males and 2 females and 3 experimental groups of animals of 5 males and 5 females) for 270 days at doses of 24, 60 and 120 mg/kg (1; 2.5 and 5 higher therapeutic doses (VTD), respectively). The general toxic properties, local irritating effect, effect on immunocompetent organs, elements of drug dependence development, possible carcinogenic properties, as well as basic pharmacococcinetic parameters (Cmax, Tmax, AUC0-24, MRT, T1/2) were evaluated.

Results

Results. the drug phenosanoic acid did not have a locally irritating, immunotoxic and carcinogenic effect, did not cause withdrawal syndrome. Neurological and behavioral abnormalities (tremors, isolated cases of slight depression of behavior and refusal of feed) were detected when the drug was administered mainly at medium and maximum doses. No dose of no apparent adverse effect (NOAEL) was established (less than 24 mg/kg). Toxicokinetic analysis showed no cumulation of the active ingredient after repeated oral administration.

Conclusion

Conclusion. the use of phenosanoic acid should take into account possible side effects (neurological and behavioral) that are associated with the direct pharmacological profile of the drug. Keywords: phenosanic acid; safety; toxicokinetics; preclinical studies.

фенозановая кислотабезопасностьтоксикокинетикадоклинические исследованияphenosanic acidsafetytoxicokineticspreclinical studiesReferencesБурд С.Г., Лебедева А.В., Пантина Н.В., Рублева Ю.В., Пизова Н.В., Васильев С.В., Белова А.Н., Воробьева О.В. и др. Клинические результаты и перспективы применения фенозановой кислоты у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10):52-59. DOI: 10.17116/jnevro202112110152. EDN: TKWELY.Burd S.G., Lebedeva A.V., Pantina N.V., Rubleva Yu.V., Pizova N.V., Vasil’ev S.V., Belova A.N., Vorobeva O.V., et al. Clinical results and prospects for the use of phenosanic acid in patients with focal epilepsy. S.S. Korsakov Journal of neurology and psychiatry. 2021;121(10):52-59 (in Russ.). DOI: 10.17116/jnevro202112110152. EDN: TKWELY.Воронкова К.В., Алиева А.М., Никитин И.Г., Мусина Г.М., Сурская Е.В., Зайцева О.С., Машкевич Н.Г., Гомонова Л.В. и др. Роль фенозановой кислоты в лечении пациентов с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(2):151-157. DOI: 10.17116/jnevro2023123021151. EDN: SSDKMR.Voronkova K.V., Alieva A.M., Nikitin I.G., Musina G.M., Surskaya E.V., Zaitseva O.S., Mashkevich N.G., Gomonova L.V., et al. The role of the phenosanic acid in the combined treatment of patients with epilepsy. S.S. Korsakov Journal of neurology and psychiatry. 2023;123(2):151-157 (in Russ.). DOI: 10.17116/jnevro2023123021151. EDN: SSDKMR.Беспалов В.Г., Александров В.А., Корман Д.Б. Антиканцерогенный эффект фенольного антиоксиданта фенозана (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилпропионовой кислоты) на спонтанный канцерогенез у крыс и мышей. Сибирский онкологический журнал. 2012;2(50):52-56. EDN: PBMFBZ.Bespalov V.G., Alexandrov V.A., Korman D.B. Anticarcinogenic effect of antioxadant phenozan (4-oxy-3,5 di-tret-butylphenylpropionic acid) on spontaneous carcinogenesis in rats and mice. Siberian journal of oncology. 2012; 2(50):52-56 (in Russ.). EDN: PBMFBZ.Chasovskaya T.E., Plashchina I.G., Pal’mina N.P. Physicochemical alterations in liposomes induced by low concentrations of synthetic antioxidant potassium phenosan. Dokl Phys Chem. 2013;449:94-97. DOI: 10.1134/S0012501613040106. EDN: RFJVTD.Chasovskaya T.E., Plashchina I.G., Pal’mina N.P. Physicochemical alterations in liposomes induced by low concentrations of synthetic antioxidant potassium phenosan. Dokl Phys Chem. 2013;449:94-97. DOI: 10.1134/S0012501613040106. EDN: RFJVTD.Яковлева А.А., Литвинова С.А., Воронина Т.А., Ивашова Д.М., Касабов К.А., Гущина Е.Е., Морозов С.В., Кудрин В.С. Изучение потенцирования эффектов вальпроевой кислоты и карбамазепина фенозановой кислотой с анализом нейрохимических показателей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(12):31-37. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-12-31-37. EDN: UAYIVL.Yakovleva A.A., Litvinova S.A., Voronina T.A., Ivashova D.M., Kasabov D.M., Gushchina E.E., Morosov S.V., Kudrin V.S. Study of potentiation of valproic acid and carbamazepine by phenosanic acid and analysis of neurochemical parameters Experimental and clinical pharmacology. 2022;85(12):31-37 (in Russ.). DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-12-31-37. EDN: UAYIVL.Мычко Е.Н. Поведение собаки. Пособие для собаководов. Москва: ООО «АКВАРИУМ ПРИНТ», 2004. 160 с.Mychko E.N. Dog behavior. A manual for dog breeders. Moscow: OOO «AKVARIUM PRINT», 2004. 160 p.(in Russ.)Russell W.M.S, Burch R.L. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.Russell W.M.S, Burch R.L. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., Ежова Е.А., Закалюкина Е.В., и др. Изучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):43-57. DOI: 10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57. EDN: JZGHVPMazukina E.V., Shekunova E.V., Kosman V.M., Urakova I.N., Kotelnikova I.G., Fonarev M.Yu., Ezhova E.A., Zakalyukina E.V., et al. Preclinical Study of the Efficacy and Safety of Chondroitin Sulfate. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2021;9(1):43-57 (in Russ.). DOI: 10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57. EDN: JZGHVPВавилова В.А., Шекунова Е.В., Джайн Е.А., Балабаньян В.Ю., Озеров А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальное изучение токсических свойств препарата VMU-2012-05 - оригинального ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. Фармация и фармакология. 2021;9(3):205-221. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-205-221. EDN: ZLXJLH.Vavilova V.A., Shekunova E.V., Jain E.A., Balabanyan V.Yu., Ozerov A.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Experimental study of toxic properties of VMU-2012-05 drug - original non-nucleeeside inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase. Pharmacy and Pharmacology. 2021;9(3):205-221 (in Russ.). DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-205-221. EDN: ZLXJLH.Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Глобенко А.А., Джайн Е.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Изучение безопасности и токсикокинетики препарата эзомепразол в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(2):176-190. DOI:10.30895/2312-7821-2023-11-2-342. EDN: ZLXJLH.Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Globenko A.A., Jain E.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Preclinical Evaluation of Esomeprazole Safety and Toxicokinetics. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2023;11(2):176-190 (in Russ.). DOI:10.30895/2312-7821-2023-11-2-342. EDN: ZLXJLH.Карлина М.В., Косман В.М., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В. Оценка фармакокинетического взаимодействия препарата фенозановой кислоты с препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина на собаках. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):420-433. DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-420-433. EDN: WVBMMZ.Karlina M.V., Kosman V.M., Makarov V.G., Makarova M.N., Morozov S.V., Gushchina E.E., Zhuravskaya N.V. Pharmacokinetic Interactions of Phenosanic Acid with Valproic Acid and Carbamazepine in Dogs. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(4):420-433 (in Russ.). DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-420-433. EDN: WVBMMZ.Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel.Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel.Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.Луговик И.А., Шекунова Е.В. Оценка использования различных формул коррекции интервала QT (QTc) и референтные интервалы ЭКГ у наркотизированных собак породы бигль. Лабораторные животные для научных исследований. 2022;(2):32-43. DOI: 10.29296/2618723X-2022-02-04. EDN: IFUVQE.Lugovik I.A., Shekunova E.V. Evaluation of the use of various formula for correction of the QT interval (QTC) and ECG reference intervals in anesthetized beagle dogs. Laboratory Animals for Science. 2022;(2):32-43 (in Russ.). DOI: 10.29296/2618723X-2022-02-04. EDN: IFUVQE.Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Об оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетики. Трансляционная медицина. 2024;11(4):351-363. DOI: 10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363. EDN: FWCXVC.Kosman V.M., Karlina M.V., Petrova E.M., Makarova M.N., Makarov V.G. On the assessment of contamination and analysis of control samples in toxicokinetics studies. Translational Medicine. 2024;11(4):351-363 (in Russ.). DOI: 10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363. EDN: FWCXVC.Löscher W., Potschka H., Rieck S., Tipold A., Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45(10):1228-1239. DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x.Löscher W., Potschka H., Rieck S., Tipold A., Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45(10):1228-1239. DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x.Косман В.М., Карлина М.В., Тютина К.В., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Морозов С.В., Гущина Е.Е., Журавская Н.В. Доклиническое изучение фармакокинетических процессов ADME фенозановой кислоты в системах in vitro и in vivo. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2022;20(3):297-308. DOI: 10.17816/RCF203297-308. EDN: MJQPAM.Kosman V.M., Karlina M.V., Tyutina K.V., Makarov V.G., Makarova M.N., Morozov S.V., Gushchina E.E., Zhuravskaya N.V. Preclinical study of pharmacokinetic ADME processes of phenosanic acid in vitro and in vivo. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2022;20(3):297-308 (in Russ.). DOI: 10.17816/RCF203297-308. EDN: MJQPAM.Prokopov A.A., Shukil' L.V., Berlyand A.S. Studying the bioavailability of fenozan acid in various medicinal forms. Pharmaceutical chemistry journal. 2006;40(1):1-4. DOI: 10.1007/s11094-006-0046-2. EDN: LJUSTH.Prokopov A.A., Shukil' L.V., Berlyand A.S. Studying the bioavailability of fenozan acid in various medicinal forms. Pharmaceutical chemistry journal. 2006;40(1):1-4. DOI: 10.1007/s11094-006-0046-2. EDN: LJUSTH.Kondratenko S.N., Starodubtsev A.K., Belyakova G.A. HPLC determination and pharmacokinetics of the new original domestic drug Dibufelon®. Pharmaceutical chemistry journal. 2009;43(11):641-643. DOI: 10.1007/s11094-010-0370-4. EDN: LPOAXF.Kondratenko S.N., Starodubtsev A.K., Belyakova G.A. HPLC determination and pharmacokinetics of the new original domestic drug Dibufelon®. Pharmaceutical chemistry journal. 2009;43(11):641-643. DOI: 10.1007/s11094-010-0370-4. EDN: LPOAXF.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.