kurskvestЧеловек и его здоровьеHumans and their health1998-57461998-5754Kursk State Medical University10.21626/vestnik/2024-3/09TYAYHUkurskvest-1341Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИMEDICOBIOLOGICAL SCIENCESИммуномодулирующее действие аналогов тимогена при токсическом поражении печениImmunomodulatory effect of Thymogen analogues in toxic liver injuryhttps://orcid.org/0000-0003-0990-0390ЧулановаАнна АлександровнаChulanovaAnna A.

ст. преподаватель кафедры биологической химии, КГМУ, г. Курск

Senior Lecturer at the Biochemistry Department, KSMU, Kursk, Russian Federation

chulanofs@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8458-3925СмахтинаАнгелина МихайловнаSmakhtinaAngelina M.

очный аспирант кафедры фармакологии, мл. науч. с. НИИ общей патологии, КГМУ, г. Курск

Full-Time Postgraduate Student at the Department of Pharmacology, Junior Researcher at the Research Institute of General Pathology, KSMU, Kursk, Russian Federation

smaxtina2012@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1712-5005МальГалина СергеевнаMalGalina S.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии, КГМУ, г. Курск

Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Pharmacology Department, KSMU, Kursk, Russian Federation

mgalina.2013@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7745-2599БобынцевИгорь ИвановичBobyntsevIgor’ I.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой патофизиологии, директор НИИ общей патологии, КГМУ, г. Курск

Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Pathophysiology Department, Head of the General Pathology Research Institute, KSMU, Kursk, Russian Federation

bobig@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7372-1819СмахтинМихаил ЮрьевичSmakhtinMikhail Yu.

д-р биол. наук, профессор, профессор кафедры биологической химии, КГМУ, г. Курск

Dr. Sci. (Biol.), Professor, Professor at the Biochemistry Department, KSMU, Kursk, Russian Federation

m.yu.smakhtin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3835-0594МишинаЕкатерина СергеевнаMishinaEkaterina S.

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры гистологии, эмбриологии, цитологии, КГМУ, г. Курск

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Histology, Cytology and Embryology Department, KSMU, Kursk, Russian Federation

mishinaes@kursksmu.nethttps://orcid.org/0000-0002-6076-8842КопейкинПавел МаксимовичKopeykinPavel M.

канд. биол. наук, ген. директор, ООО «АйКьюКемикал», г. Санкт-Петербург

Cand. Sci. (Biol.), General Director, Limited Liability Company «IQChemical», Saint Petersburg, Russian Federation

pmkopeikin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4047-4086БогомоловаЕлена ГригорьевнаBogomolovaElena G.

канд. биол. наук, рук. лаборатории, ООО «АйКьюКемикал», г. Санкт-Петербург

Cand. Sci. (Biol.), Limited Liability Company «IQChemical», Saint Petersburg, Russian Federation

elenabogomolova000@gmail.comКурский государственный медицинский университет (КГМУ)РоссияKursk State Medical University (KSMU)Russian FederationООО «АйКьюКемикал»РоссияLLC «IQChemical»Russian Federation2024291120242738691Copyright © Чуланова А.А., Смахтина А.М., Маль Г.С., Бобынцев И.И., Смахтин М.Ю., Мишина Е.С., Копейкин П.М., Богомолова Е.Г., 20242024Чуланова А.А., Смахтина А.М., Маль Г.С., Бобынцев И.И., Смахтин М.Ю., Мишина Е.С., Копейкин П.М., Богомолова Е.Г.Chulanova A.A., Smakhtina A.M., Mal G.S., Bobyntsev I.I., Smakhtin M.Y., Mishina E.S., Kopeykin P.M., Bogomolova E.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.kursk-vestnik.ru/jour/article/view/1341

Цель - изучить эффекты тимогена и его структурных аналогов на функциональную активность нейтрофилов крови при токсическом поражении печени тетрахлорметаном и солянокислым гидразином. Материалы и методы. Тетрахлорметановую гепатопатию, сопровождающуюся увеличением иммунной реактивности, моделировали 5-кратным внутрижелудочным введением четыреххлористого углерода. Поражение печени гидразином, ассоциированное с иммуносупрессией, вызывали однократным внутрибрюшинным введением гепатотропного яда. Крысам внутрибрюшинно на протяжении 5 дней вводили тимоген (1 мкг/кг) и его структурные аналоги (1,2 мкг/кг). При тетрахлорметановой гепатопатии пептиды вводили одновременно с гепатотропным ядом, при гидразиновой - через 24 часа после интоксикации. Оценивали фагоцитарную и кислородзависимую активности нейтрофилов. Результаты. Установлено, что при поражении печени тетрахлорметаном тимоген не оказывает корригирующего действия на функциональную активность нейтрофилов. Структурные аналоги снижали активность нейтрофилов в условиях гиперактивации иммунной системы. При гидразиновой гепатопатии все пептиды проявляли иммуностимулирующую активность, при большей ее выраженности у структурных аналогов тимогена. Заключение. Модифицированные D-аланином аналоги тимогена оказывают иммуномодулирующее действие при токсических гепатопатиях с разным уровнем иммунной реактивности.

Objective - to study the effects of thymogen and its structural analogs on the functional activity of blood neutrophils in toxic liver damage with tetrachloromethane and hydrazine hydrochloride. Materials and methods. Carbon tetrachloride hepatopathy accompanied by an increase in immune reactivity was modeled by a 5-fold intragastric administration of carbon tetrachloride. Liver damage with hydrazine associated with immunosuppression was induced by a single intraperitoneal administration of a hepatotropic poison. Rats were administered thymogen (1 μg/kg) and its structural analogues (1.2 μg/kg) intraperitoneally for 5 days. In carbon tetrachloride hepatopathy, peptides were administered simultaneously with the hepatotropic poison, in hydrazine - 24 hours after intoxication. Phagocytic and oxygen-dependent activities of neutrophils were assessed. Results. It was found that in liver damage by carbon tetrachloride, thymogen does not exert a corrective effect on the functional activity of neutrophils. Structural analogues reduced the activity of neutrophils under conditions of hyperactivation of the immune system. In hydrazine hepatopathy, all peptides exhibited immunostimulating activity, with its greater expression in structural analogs of thymogen. Conclusion. Thymogen analogues modified with D-alanine exert an immunomodulatory effect in toxic hepatopathies with different levels of immune reactivity.

тимогенD-аланинтоксическая гепатопатиятетрахлорметангидразинфункция нейтрофиловthymogenD-alaninetoxic hepatopathycarbon tetrachloridehydrazineneutrophil functionReferencesGines P., Krag A., Abraldes J.G., Sola E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398: 1359-1376. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X.Gines P., Krag A., Abraldes J.G., Sola E., Fabrellas N., Kamath P.S. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398: 1359-1376. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X.Nikitina I.B., Goretova I.V., Fedoseev I.V. Through the Looking Glass of Biotechnology: D-Proteins as Objects of Patent Protection.Russian journal of bioorganic chemistry. 2021;47(5):1014-1019. DOI: 10.1134/S1068162021050320. EDN: ARPLSQ.Nikitina I.B., Goretova I.V., Fedoseev I.V. Through the Looking Glass of Biotechnology: D-Proteins as Objects of Patent Protection.Russian journal of bioorganic chemistry. 2021;47(5):1014-1019. DOI: 10.1134/S1068162021050320. EDN: ARPLSQ.Deigin V.I., Poluektova E.A., Beniashvili A.G., Kozin S.A., Poluektov Y.M. Development of peptide Biopharmaceuticals in Russia. Pharmaceutics. 2022;14(4):16. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040716Deigin V.I., Poluektova E.A., Beniashvili A.G., Kozin S.A., Poluektov Y.M. Development of peptide Biopharmaceuticals in Russia. Pharmaceutics. 2022;14(4):16. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040716Shi Y., Hussain Z., Zhao Y. Promising application of D-amino acids toward clinical therapy.Int J Mol Sci. 2022;23(18):10794. DOI: 10.3390/ijms231810794.Shi Y., Hussain Z., Zhao Y. Promising application of D-amino acids toward clinical therapy.Int J Mol Sci. 2022;23(18):10794. DOI: 10.3390/ijms231810794.Регистр лекарственных средств России (РЛС). Энциклопедия лекарств. Выпуск 30. Москва, 2022. 1358 с.The Register of Medicines of Russia (RLS). Encyclopedia of Drugs. Issue 30. Moscow, 2022. 1358 pp. (in Russ.)Chulanova A.A., Smakhtina A.M., Mal G.S., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Smakhtin M.Yu., Kopeykin P.M., Bogomolova E.G. Protective effects of thymogen analogues, modified by D-alanine, in hydrazine liver damage. Research Results in Pharmacology. 2024;10(2):11-16. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.458. EDN: AOWBYB.Chulanova A.A., Smakhtina A.M., Mal G.S., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Smakhtin M.Yu., Kopeykin P.M., Bogomolova E.G. Protective effects of thymogen analogues, modified by D-alanine, in hydrazine liver damage. Research Results in Pharmacology. 2024;10(2):11-16. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.458. EDN: AOWBYB.Chulanova A.A., Smakhtin M.Yu., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Artyushkova E.B., Smakhtina A.M. Reparative and antioxidant effects of new analogues of immunomodulator thymogen in experimental model of liver damage. Bull Exp Biol Med. 2023;175(5):700-703. DOI: 10.1007/s10517-023-05929-5. EDN: MAVTUD.Chulanova A.A., Smakhtin M.Yu., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Artyushkova E.B., Smakhtina A.M. Reparative and antioxidant effects of new analogues of immunomodulator thymogen in experimental model of liver damage. Bull Exp Biol Med. 2023;175(5):700-703. DOI: 10.1007/s10517-023-05929-5. EDN: MAVTUD.Чуланова А.А., Смахтин М.Ю., Суняйкин К.И., Смахтина А.М. Иммунорегуляторное и гепатотропное действие пептидов Gly-His-Lys и тимогена. Российский иммунологический журнал. 2019;13(2):644-646. DOI: 10.31857/S102872210007000-5. EDN: SSJEVM.Chulanova A.A., Smakhtin M.Y., Sunaykin K.I., Smakhtina A.M. The immunoregulatory and hepatotropic action of gly-his-lys and timogen.Russian Journal of immunology. 2019;13(2): 644-646 (in Russ.). DOI: 10.31857/S102872210007000-5. EDN: SSJEVM.Миронов А.Н., под. ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.Mironov A.N., editors. Guidelines for Preclinical Studies of Drugs. Part one. Moscow: Griff and K, 2012. 944 p. (in Russ.)Фримель Г. Иммунологические методы. Москва: Медицина, 1987. 472 с.Frimel’ G. Immunological methods. Moscow: Meditsina, 1987. 472 p. (in Russ.)Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: методические рекомендации. Казань, 1979. 15 с.Viksman M.E., Mayanskiy A.N. A method for evaluating the functional activity of human neutrophils by the reaction of reduction of nitrosine tetrazolium: methodological recommendations. Kazan’, 1979. 15 p. (in Russ.)Deigin V.I., Ksenofontova O.B., Khrushchev A.Yu., Yatskin O.N., Goryacheva A.S., Ivanov V.T. Chemical platform for the preparation of synthetic orally active peptidomimetics with hemoregulating Activity. ChemMedChem. 2016;11(18):1974-1977. DOI: 10.1002/cmdc.201600157Deigin V.I., Ksenofontova O.B., Khrushchev A.Yu., Yatskin O.N., Goryacheva A.S., Ivanov V.T. Chemical platform for the preparation of synthetic orally active peptidomimetics with hemoregulating Activity. ChemMedChem. 2016;11(18):1974-1977. DOI: 10.1002/cmdc.201600157Deigin V.I., Vinogradova Y.E., Vinogradov D.L., Krasilshchikova M.S., Ivanov V.T. Thymodepressin-Unforeseen Immunosuppressor. Molecules. 2021;26(21):6550. DOI: 10.3390/molecules26216550.Deigin V.I., Vinogradova Y.E., Vinogradov D.L., Krasilshchikova M.S., Ivanov V.T. Thymodepressin-Unforeseen Immunosuppressor. Molecules. 2021;26(21):6550. DOI: 10.3390/molecules26216550.Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н., Бурова О.С., Соколова З.А. Сигнальные TLR/RLR-механизмы иммуномодулирующего действия препаратов ингавирин и тимоген. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(1):60-66. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-60-66. EDN: ENUWKF.Sokolova T.M., Poloskov V.V., Shuvalov A.N., Burova O.S., Sokolova Z.A. Signaling TLR/RLR-mechanisms of immunomodulating action of ingavirin and thymogen preparations.Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(1):60-66 (in Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-60-66. EDN: ENUWKF.Avolio F., Martinotti S., Khavinson V.K., Esposito J.E., Giambuzzi G., Marino A., Mironova E., Pulcini R., et al. Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line.Int J Mol Sci. 2022;23(7):3607. DOI: 10.3390/ijms23073607.Avolio F., Martinotti S., Khavinson V.K., Esposito J.E., Giambuzzi G., Marino A., Mironova E., Pulcini R., et al. Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line.Int J Mol Sci. 2022;23(7):3607. DOI: 10.3390/ijms23073607.Sela M., Zisman E. Different roles of D-amino acids in immune phenomena. FASEB J. 1997;11(6):449-456. DOI: 10.1096/fasebj.11.6.9194525.Sela M., Zisman E. Different roles of D-amino acids in immune phenomena. FASEB J. 1997;11(6):449-456. DOI: 10.1096/fasebj.11.6.9194525.Morozov V.G., Khavinson V.K. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction.Int J Immunopharmacol. 1997; 19(9-10):501-505. DOI: 10.1016/s0192-0561(97)00058-1.Morozov V.G., Khavinson V.K. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction.Int J Immunopharmacol. 1997; 19(9-10):501-505. DOI: 10.1016/s0192-0561(97)00058-1.Газатова Н.Д., Юрова К.А., Тодосенко Н.М., Вульф М.А., Литвинова Л.С. Роль иммунных реакций в гомеостазе и патологии печени. Цитология. 2019;61(3):185-197. DOI: 10.1134/S0041377119030052. EDN: YYYKZF.Gazatova N.D., Yurova K.A., Todosenko N.M., Vulf M.A., Litvinova L.S. The role of immune reactions in homeostasis and liver pathology. Tsytologia. 2019;61(3):185-197 (in Russ.). DOI: 10.1134/S0041377119030052. EDN: YYYKZF.Markose D., Kirkland P., Ramachandran P., Henderson N.C. Immune cell regulation of liver regeneration and repair. J Immunol Regener Med. 2018;2:1-10. DOI: 10.1016/j.regen.2018.03.003.Markose D., Kirkland P., Ramachandran P., Henderson N.C. Immune cell regulation of liver regeneration and repair. J Immunol Regener Med. 2018;2:1-10. DOI: 10.1016/j.regen.2018.03.003.Hashimoto H., Takagi T., Asaeda K., Yasuda T., Kajiwara M., Sugaya T., Mizushima K., Inoue K., et al. D-alanine Inhibits Murine Intestinal Inflammation by Suppressing IL-12 and IL-23 Production in Macrophages. J Crohns Colitis. 2024;18(6):908-919. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad217.Hashimoto H., Takagi T., Asaeda K., Yasuda T., Kajiwara M., Sugaya T., Mizushima K., Inoue K., et al. D-alanine Inhibits Murine Intestinal Inflammation by Suppressing IL-12 and IL-23 Production in Macrophages. J Crohns Colitis. 2024;18(6):908-919. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad217.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.