kurskvestЧеловек и его здоровьеHumans and their health1998-57461998-5754Kursk State Medical University10.21626/vestnik/2022-3/09kurskvest-1070Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИPHARMACEUTICAL SCIENCESРазработка методики определения содержания остаточных органических растворителей в новой фармацевтической субстанции кислоты 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновойDevelopment of methods for determining the content of residual organic solvents in a new pharmaceutical substance of 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-carboxylic acidhttps://orcid.org/0000-0003-3614-0569МетелевАнтон ВасильевичMetelevAnton V.

химик-аналитик лаборатории контроля качества, ООО «БЕЛФАРМАМЕД», г. Белгород

chemical analyst of the quality control laboratory, LLC “BELFARMAMED”, Belgorod, Russian Federation

chemic2022@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6970-2444КазаковаВалентина СергеевнаKazakovaValentina S.

канд. фарм. наук, начальник отдела контроля качества, ООО «БЕЛФАРМАМЕД», г. Белгород; доцент кафедры фармацевтической технологии, НИУ «БелГУ», г. Белгород

Cand. Sci. (Pharm.), Head of the quality control department, LLC “BELFARMAMED”, Belgorod, Russian Federation; Associate Professor at the Department of Pharmaceutical Technology, BNRU, Belgorod, Russian Federation

kazakova@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5539-1390ФадееваДарья АлександровнаFadeevaDariya A.

канд. фарм. наук, доцент кафедры фармацевтической технологии, НИУ «БелГУ», г. Белгород

Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor at the Department of Pharmaceutical Technology, BNRU, Belgorod, Russian Federation

fadeeva@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8897-0076БузовАндрей АнатольевичBuzovAndrey A.

канд. тех. наук, зам. директора, ООО «БЕЛФАРМАМЕД», г. Белгород

Cand. Sci. (Tech.), Deputy Director, LLC “BELFARMAMED”, Belgorod, Russian Federation

buzov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1033-0789ЧуевВладимир ПетровичChuevVladimir P.

д-р. тех. наук, ген. директор, АО «ОЭЗ»ВладМиВа», г. Белгород

Dr. Sci. (Tech.), General Director, JSC “VLADMIVA” EXPERIMENTAL PLANT, Belgorod, Russian Federation

chuev@vladmiva.ruООО «БЕЛФАРМАМЕД»РоссияLLC “BELPHARMAMED”Russian FederationООО «БЕЛФАРМАМЕД»; Белгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ БелГУ)РоссияLLC “BELPHARMAMED”; Belgorod national research university (BNRU)Russian FederationБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ БелГУ)РоссияBelgorod national research university (BNRU)Russian FederationАО «Опытно-экспериментальный завод «ВладМиВа» (АО «ОЭЗ»ВладМиВа»)РоссияJSC “VLADMIVA” Experimental plantRussian Federation2022271020222538192Copyright © Метелев А.В., Казакова В.С., Фадеева Д.А., Бузов А.А., Чуев В.П., 20222022Метелев А.В., Казакова В.С., Фадеева Д.А., Бузов А.А., Чуев В.П.Metelev A.V., Kazakova V.S., Fadeeva D.A., Buzov A.A., Chuev V.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.kursk-vestnik.ru/jour/article/view/1070

Органические растворители, зачастую обладающие токсическими и/или канцерогенными свойствами, применяют на всех этапах производства фармацевтических субстанций - синтезе, выделении и очистке - и полностью не удаляются после завершения технологического процесса. Наличие даже крайне малых количеств таких соединений в лекарственных средствах может представлять опасность для пациентов. В статье изложены результаты разработки методики определения содержания остаточных органических растворителей (ООР) - спирта этилового, толуола и диметилформамида - в новой активной фармацевтической субстанции (АФС) - кислоте 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой методом газовой хроматографии. Материалы и методы. Для идентификации и количественного определения ООР использован статический парофазный анализ. Определение остаточных органических растворителей проводили методом внутреннего стандарта с использованием газового хроматографа Shimadzu GC-2014ATF/SPL с автосамплером AOC-6000Plus, была использована хроматографическая колонка Restek SH-Rtx-624MS, 0.32 мм, 30 м, 1,8 мкм, детекция - пламенно-ионизационная. В качестве внутреннего стандарта использован спирт изобутиловый. Результаты. Разработанная методика использована для определения содержания остаточных органических растворителей в валидационных сериях новой фармацевтической субстанции кислоты 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой. Проведена валидация методики в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ. Заключение. Разработанная методика пригодна для дальнейшего использования в контроле качества при производстве кислоты 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой.

Objective. Organic solvents, which often have toxic and/or carcinogenic properties, are used at all stages of the production of pharmaceutical substances - synthesis, isolation and purification - and are not completely removed after the completion of the technological process. The presence of even extremely small amounts of such compounds in medicines can be dangerous for patients. The article presents the results of the development of a method for determining the content of residual organic solvents (ROS) - ethanol, toluene and dimethylformamide - in a new active pharmaceutical ingredient (API) 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-carboxylic acid by gas chromatography. Materials and methods. Static vapor phase analysis was used to identify and to quantify residual organic solvents. It was determined by the internal standard method using a Shimadzu GC-2014ATF/SPL gas chromatograph with an AOC-6000Plus autosampler; PID detection. Isobutyl alcohol was used as an internal standard. Results. The developed method was used to determine the content of residual organic solvents in the validation series of the new pharmaceutical substance 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-carboxylic acid. The method was validated in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Conclusion. The developed method is suitable for further use in quality control in the production of 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-carboxylic acid.

активная фармацевтическая субстанция (АФС)остаточные органические растворители (ООР)кислота 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-122-триметилциклопентан-карбоноваяконтроль качестваидентификацияколичественное определениеactive pharmaceutical substance (API)residual solvents (RS)3-(1h-benzimidazol-2-yl)-122-trimethyl cyclopentancarbonic acidquality controlidentificationassayReferencesПокровский М.В., Чуев В.П., Бузов А.А., Коваленко С.Н., Кравченко А.В., авторы; ООО «БЕЛФАРМАМЕД», патентообладатель. 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью. Российская Федерация патент RU 2645356. 21 февраля 2018 г. EDN: ZEDDHVPokrovskij M. V., Chuev V.P., Buzov A.A., Kovalenko S.N., Kravchen-ko A.V, authors; LLC "BELFARMAMED", assignee. 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethyl cyclopentancarbonic acid with cardioprotective activity.Russian Federation patent RU 2645356. 2018 Feb 21 (in Russ.). EDN: ZEDDHVЧуев В.П., Бузов А.А., Коваленко С.Н., Мерзликин С.И., Штрыголь С.Ю., авторы; ООО «ВладМиВа», патентообладатель. Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой кислоты. Российская Федерация патент RU 2624872. 07 июля 2017 г. EDN: WWFWNXChuev V.P., Buzov A.A., Kovalenko S.N., Merzlikin C.I., Strygol C.Y., authors; LLC "VladMiVa", assignee. Pharmaceutical antidiabetic composition based on (+)-cis-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane carboxylic acid.Russian Federation patent RU 2624872. 2017 Jul 21 (in Russ.). EDN: WWFWNXМетелев А.В., Казакова В.С., Фадеева Д.А., Бузов А.А., Чуев В.П. Разработка методик для установления норм качества новой фармацевтической субстанции кислоты 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой. Медицина. 2022;10(1):19-31. DOI: 10.29234/2308-9113-2022-10-1-19-31. EDN: AIATDXMetelev A.V., Kazakova V.S., Fadeeva D.A., Buzov A.A., Chuev V.P. Elaboration of techniques for quality control of a new active pharmaceutical substance of 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethyl cyclopentancarbonic acid. Medicine. 2022;10(1):19-31 (in Russ.). DOI: 10.29234/2308-9113-2022-10-1-19-31. EDN: AIATDXReid G.L. Residual solvents. In: Specification of Drug Substances and Products. Elsevier, 2020:345-365. DOI: 10.1016/B978-0-08-102824-7.00013-0Reid G.L. Residual solvents. In: Specification of Drug Substances and Products. Elsevier, 2020:345-365. DOI: 10.1016/B978-0-08-102824-7.00013-0Sattineni S.R., Joseph A., Das S., Chaitainya B., Rao S. Method development and validation for the determination of residual solvents in racecadotril by gas chromatography. Current Pharmaceutical Analysis. 2021;17(9):1232-1239. DOI: 10.2174/1573412916999200819163552Sattineni S.R., Joseph A., Das S., Chaitainya B., Rao S. Method development and validation for the determination of residual solvents in racecadotril by gas chromatography. Current Pharmaceutical Analysis. 2021;17(9):1232-1239. DOI: 10.2174/1573412916999200819163552Bawazeer S. Development and validation of chromatographic methods for the quantitative determination of toltrazuril and its residual solvents. Hail Journal of Health Sciences. 2020;2(1):9-18. DOI: 10.4103/1658-8312.347570Bawazeer S. Development and validation of chromatographic methods for the quantitative determination of toltrazuril and its residual solvents. Hail Journal of Health Sciences. 2020;2(1):9-18. DOI: 10.4103/1658-8312.347570Chawla R.K., Koteswara Rao G.S.N., Kulandaivelu U., Panda S.P., Alavala R.R. Development and validation of a headspace gas chromatographic (HS-GC) method for determination of residual solvents in nitazoxanide API.Int J Res Pharm Sci. 2020;11(SPL4):1719-1727. DOI: 10.26452/ijrps.v11iSPL4.4362Chawla R.K., Koteswara Rao G.S.N., Kulandaivelu U., Panda S.P., Alavala R.R. Development and validation of a headspace gas chromatographic (HS-GC) method for determination of residual solvents in nitazoxanide API.Int J Res Pharm Sci. 2020;11(SPL4):1719-1727. DOI: 10.26452/ijrps.v11iSPL4.4362Noorbasha K., Shaik A. Determination of residual solvents in paclitaxel by headspace gas chromatography. Futur J Pharm Sci. 2021;7(1):1-17. DOI: 10.1186/s43094-021-00186-7Noorbasha K., Shaik A. Determination of residual solvents in paclitaxel by headspace gas chromatography. Futur J Pharm Sci. 2021;7(1):1-17. DOI: 10.1186/s43094-021-00186-7Rao S.S., Vijayalakshmi A. Analytical method development and validation of glipizide to determine residual solvents by head space-gas chromatography. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2021;14(5):2440-2444. DOI: 10.52711/0974-360X.2021.00429Rao S.S., Vijayalakshmi A. Analytical method development and validation of glipizide to determine residual solvents by head space-gas chromatography. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2021;14(5):2440-2444. DOI: 10.52711/0974-360X.2021.00429Louati K., Mouna S., Fathi S. Development and Validation of a Separation and Quantification Method for Residual Solvents in Active Substances by Headspace Gas Chromatography. American Academic Scientific Research Journal for Engineering, Technology, and Sciences. 2018;41(1):57-75Louati K., Mouna S., Fathi S. Development and Validation of a Separation and Quantification Method for Residual Solvents in Active Substances by Headspace Gas Chromatography. American Academic Scientific Research Journal for Engineering, Technology, and Sciences. 2018;41(1):57-75

The authors declare that there are no conflicts of interest present.